Embora não tão comum como se pensava inicialmente, síndrome do X Frágil é a forma mais comum de atraso mental hereditário.Atualmente tem pleno conhecimento de que é uma doença genética, ligada ao X dominante com penetrancia reduzida.
Em 1943 ele lançou os primeiros dados clínicos sobre a síndrome do X frágil, a Martin post e Beli o pedigree de uma grande família com um defeito ligado ao sexo mental. Estes autores descreveram o caso de 11 homens de uma mesma família com retardo mental ligado ao X entre os descendentes de três irmãos (dois machos e uma fêmea).
Essa não foi a primeira referência sobre o maior número de homens afetados por um atraso ligada ao sexo mental, porque antes mesmo de observações foram feitas a este respeito. Em 1897 Johnson tinha sido um aumento no número de machos entre a população atraso mental. Em 1938, Penrose se uma maior freqüência de machos do que fêmeas entre os indivíduos detidos em uma instituição mental. No entanto, não foi até 1969, quando Leherke estabeleceu a relação entre um maior número de homens por trás do cromossomo X com genes
que ano, Lubs publicou suas observações em uma família com quatro crianças afetadas por retardo mental semelhante ao descrito por Martin e Bell, no qual ela identificou um marcador do cromossomo X que estava presente em homens afetados e quatro mulheres de inteligência normal, uma mãe de dois dos homens mencionados. Nessa altura, a pontuação foi definida como um pequeno satélite separada da extremidade do braço longo do cromossoma X por uma constrição do material genético, embora não estabelecida uma ligação entre marcador genético e atraso mental ligada ao X
Essa não foi a primeira referência sobre o maior número de homens afetados por um atraso ligada ao sexo mental, porque antes mesmo de observações foram feitas a este respeito. Em 1897 Johnson tinha sido um aumento no número de machos entre a população atraso mental. Em 1938, Penrose se uma maior freqüência de machos do que fêmeas entre os indivíduos detidos em uma instituição mental. No entanto, não foi até 1969, quando Leherke estabeleceu a relação entre um maior número de homens por trás do cromossomo X com genes
que ano, Lubs publicou suas observações em uma família com quatro crianças afetadas por retardo mental semelhante ao descrito por Martin e Bell, no qual ela identificou um marcador do cromossomo X que estava presente em homens afetados e quatro mulheres de inteligência normal, uma mãe de dois dos homens mencionados. Nessa altura, a pontuação foi definida como um pequeno satélite separada da extremidade do braço longo do cromossoma X por uma constrição do material genético, embora não estabelecida uma ligação entre marcador genético e atraso mental ligada ao X
Em 1973, Frota-Pessoa Escalante e publicou o caso de uma outra família com o mesmo cromossomo marcador associado com retardo mental severo em alguns dos homens, infelizmente, a obra escrita em Português e publicado no Brasil não teve o impacto que merecia após a publicação de dois artigos que identificaram 250 homens e mulheres de 10 famílias diferentes, afetados por retardo mental com o cromossomo X marcador. É quando questionamos a possível origem desse marcador do cromossomo que mostrou que muitos indivíduos afetados pela característica retardo mental.
No final dos anos 70, estavam disponíveis nos laboratórios de citogenética de muitos meios de cultura diferentes, e era que o cariótipo de alguns indivíduos afectados por este tipo de retardo mental iria depender do meio que foram utilizados para cultivar os seus linfócitos. Assim, dependendo da concentração de certos componentes presentes no meio de cultura, o cariótipo do indivíduo afectado poderia apresentar ou não o marcador cromossoma X. O meio de cultura teve de ser deficiente em ácido fólico ou timidina para a expressão do sítio frágil no cromossoma X do "indivíduos X frágil. ' Vemos que, sob condições apropriadas (timidina stress e ácido fólico), o cariótipo dos indivíduos afectados tiveram, em uma proporção variável de células em metafase (2-50%), uma descontinuidade na extremidade distai do braço longo do cromossoma X .
Em 1977, Sutherland definiu um sítio frágil no cromossomo X, em Xq27.3, ácido fólico dependentes. Todos estes resultados foram considerados síndrome do X frágil como uma síndrome predominantemente citogenética, e que a linha concentrou seu estudo.
Muitas das famílias com X-linked atraso mental foram estudados com estas 'novas técnicas' e muitos deles confirmou o cromossomo X frágil. Quase 50% das famílias com retardo X-linked aparente mental de causa desconhecida, teve o cromossomo X frágil na aplicação destas novas técnicas de citogenética. Além disso, muitos indivíduos com retardo mental de etiologia desconhecida foram identificados com este marcador como dos indivíduos com X-frágil "para executar programas de rastreio citogenéticas.
É claro que a síndrome do X frágil muitos homens é uma síndrome de retardo mental relacionado a algum dismórficos, como as grandes orelhas e face, anteversão grosseiro e macroorquidismo, muito bem, que muitas vezes tornam-se aparentes durante a adolescência. Problemas de comportamento que podem ser coletados incluem a hiperatividade ou autista, como o comportamento, perceptível nos primeiros anos de vida da criança. Assim, pode-se observar algum dos sintomas da síndrome do X frágil em idade precoce.
Muitas das famílias com X-linked atraso mental foram estudados com estas 'novas técnicas' e muitos deles confirmou o cromossomo X frágil. Quase 50% das famílias com retardo X-linked aparente mental de causa desconhecida, teve o cromossomo X frágil na aplicação destas novas técnicas de citogenética. Além disso, muitos indivíduos com retardo mental de etiologia desconhecida foram identificados com este marcador como dos indivíduos com X-frágil "para executar programas de rastreio citogenéticas.
É claro que a síndrome do X frágil muitos homens é uma síndrome de retardo mental relacionado a algum dismórficos, como as grandes orelhas e face, anteversão grosseiro e macroorquidismo, muito bem, que muitas vezes tornam-se aparentes durante a adolescência. Problemas de comportamento que podem ser coletados incluem a hiperatividade ou autista, como o comportamento, perceptível nos primeiros anos de vida da criança. Assim, pode-se observar algum dos sintomas da síndrome do X frágil em idade precoce.
As mulheres também podem ser afetados, embora o retardo mental não é clara, nem ter os dismórficos descritos em homens, no entanto, um terço dos portadores da mutação completa tem um déficit mental leve a moderada.
Os últimos estudos estimativa sobre a síndrome de prevalência que está presente em todos os grupos étnicos estudados e é 1:4500 1:9000 em homens e mulheres, embora, devido à inativação aleatória do cromossomo X, a única alteração é generalizada em uma metade dos portadores mulheres.
Os últimos estudos estimativa sobre a síndrome de prevalência que está presente em todos os grupos étnicos estudados e é 1:4500 1:9000 em homens e mulheres, embora, devido à inativação aleatória do cromossomo X, a única alteração é generalizada em uma metade dos portadores mulheres.
Na análise de segregação realizada em 'famílias' por X frágil Shermanetal em 1984, mostra que a síndrome do X frágil apresenta padrões de herança que o diferenciam de outras doenças genéticas ligada ao X Este facto foi revelado em 1985 e resumiu o que veio a ser conhecido como o "paradoxo de Sherman" nos seguintes pontos:
1. Eles não podiam prever novas mutações e todas as mães de crianças afetadas eram portadores estar.
2. 20% dos homens que carregavam a mutação não expressar quaisquer sintomas.
3. Uma alta proporção de mulheres portadoras tiveram algum tipo de déficit mental muito menor do que nos homens.
4. O risco do X-frágil na prole depende do sexo e fenótipo da transportadora do pai.
Assim, as filhas de portadores do sexo masculino normais, que não apresentaram sintomas, raramente foram afetados mentalmente, enquanto as filhas de mulheres igualmente transportadores, sem sintomas, tinham um risco 30% de ter a síndrome do X frágil. Portadoras afetados mentalmente (problemas cognitivos) tinham um risco maior de ter filhos com X frágil do que eram mentalmente normal. O risco de ter filhos com X frágil aumentou em cada geração (conhecida como "antecipação").
O final da década de 80 foi marcada pelo aparecimento de numerosas publicações em que um grande número de sondas genómicas foram colocados ao serviço do diagnóstico molecular da síndrome de X frágil, embora este diagnóstico ligação não era sem problemas e dificuldades devido, principalmente, a recombinação genética entre os marcadores diferentes e doenças. Desde 1991 Verkeret para identificar o gene responsável, sabe-se que a síndrome de X frágil é causada na maioria dos casos, por um expansões de sequências repetidas [(CGG) n], que cai dentro da região não traduzida da região promotora ( exão 1) do gene FMR1 e é variável na população.
Síndrome do X frágil é uma doença genética X-linked gene envolvido com um, localizado no Xq27.3 e é conhecido como FMR1 (Recordation X frágil Mental). O gene FMR1 tem 17 exons e codifica uma proteína de ligação de ácido ribonucleico.
conhecimento atual da estrutura molecular do gene FMR1, responsável pela síndrome do X frágil, pode oferecer uma explicação razoável e conclusiva para todas as especulações derramado sobre os fenômenos observados na as fases iniciais do estudo da síndrome do X frágil.
entre 5 e 55-60 cópias desta sequência de repetição (CGG) n pode ser encontrada no gene FMR1 na população normal. A expansão das repetições do tripé CGG de 60 a 200 considerado um "premutation" e pode ter indivíduos normais, homens e mulheres, ao passo que expansões acima de 200 repetições estão se tornando a "mutação completa".
poderia dizer que a seqüência geneticamente relacionada com síndrome do X frágil pode ocorrer em três formas ou estados:
premutation, normal e mutação completa, dependendo do número de repetições CGG, que contêm, além disso, existe a especulação uma quarta categoria chamado intermediário ou «zona cinzenta» para os alelos com entre 45 e 60 repetições CGG.
A maneira de se mover de uma forma para outra depende da estabilidade ou instabilidade presente na segregação fragmento CGG de pai para filho. Assim, um fragmento estável é aquela que não aumentar o seu tamanho para passar para a geração filial.Pela mesma razão, um fragmento instável é a que varia o número de repetições CGG na transmissão de pai para criança.
A presença de AGG interrupções no interior da sequência de repetição CGG confere estabilidade ao alelo normal, como já foi visto que as sequências CGG pura transmitida tendem a não estável, apesar de ser de tamanho normal. Assim, os alelos mais estáveis são aqueles que apresentam interrupções cada 9-1O repete AGG CGG.
conhecimento atual da estrutura molecular do gene FMR1, responsável pela síndrome do X frágil, pode oferecer uma explicação razoável e conclusiva para todas as especulações derramado sobre os fenômenos observados na as fases iniciais do estudo da síndrome do X frágil.
entre 5 e 55-60 cópias desta sequência de repetição (CGG) n pode ser encontrada no gene FMR1 na população normal. A expansão das repetições do tripé CGG de 60 a 200 considerado um "premutation" e pode ter indivíduos normais, homens e mulheres, ao passo que expansões acima de 200 repetições estão se tornando a "mutação completa".
poderia dizer que a seqüência geneticamente relacionada com síndrome do X frágil pode ocorrer em três formas ou estados:
premutation, normal e mutação completa, dependendo do número de repetições CGG, que contêm, além disso, existe a especulação uma quarta categoria chamado intermediário ou «zona cinzenta» para os alelos com entre 45 e 60 repetições CGG.
A maneira de se mover de uma forma para outra depende da estabilidade ou instabilidade presente na segregação fragmento CGG de pai para filho. Assim, um fragmento estável é aquela que não aumentar o seu tamanho para passar para a geração filial.Pela mesma razão, um fragmento instável é a que varia o número de repetições CGG na transmissão de pai para criança.
A presença de AGG interrupções no interior da sequência de repetição CGG confere estabilidade ao alelo normal, como já foi visto que as sequências CGG pura transmitida tendem a não estável, apesar de ser de tamanho normal. Assim, os alelos mais estáveis são aqueles que apresentam interrupções cada 9-1O repete AGG CGG.
Nós encontramos alelos instáveis entre normal e premutation com uma clara tendência para aumentar o número de repetições para passar para a próxima geração. Expansões CGG do fragmento ao longo dos 200 repetições acompanhados por metilação da ilha CpG adjacente, inibindo assim a ausência do gene FMR1.La expressão do produto do gene FMR1 é considerada a causa da síndrome do X frágil, tal como têm revelaram casos de X frágeis com deleções e mutações pontuais na sequência de codificação do gene FMR1.
À medida que o FMR1 ligada ao X, os machos mostrou uma expressão mais grave da fenótipo associado, quando comparado com as mulheres.
O estudo da metilação esta região do gene FMR1 é essencial para a determinação do tamanho da expansão em casos de mutação completa e diagnóstico pré-natal da síndrome. Se pretende utilizar sondas genómicas com enzimas de restrição sensíveis à metilação, devem ser tomadas em conta quando se estabelece a metilação em cório de marcar a biópsia.
capaz de determinar o cromossoma X inactivado por metilação é particularmente útil no diagnóstico pré-natal das fetos do sexo feminino, uma vez que há evidências de casos de mulheres afectadas com o cromossoma X normal inactivado por metilação.
Hoje em dia, a síndrome do X termo frágil é utilizado para se referir à síndrome causada pela expansão do CGG triplo e outras lesões no gene FMR1 FRAXA locus. No entanto, um pequeno número de famílias que têm um cromossoma X citogeneticamente frágil, mas com a expansão de CGG sequência de repetição de um outro vizinho FRAXE locus, que é também repete instáveis CGG.
À medida que o FMR1 ligada ao X, os machos mostrou uma expressão mais grave da fenótipo associado, quando comparado com as mulheres.
O estudo da metilação esta região do gene FMR1 é essencial para a determinação do tamanho da expansão em casos de mutação completa e diagnóstico pré-natal da síndrome. Se pretende utilizar sondas genómicas com enzimas de restrição sensíveis à metilação, devem ser tomadas em conta quando se estabelece a metilação em cório de marcar a biópsia.
capaz de determinar o cromossoma X inactivado por metilação é particularmente útil no diagnóstico pré-natal das fetos do sexo feminino, uma vez que há evidências de casos de mulheres afectadas com o cromossoma X normal inactivado por metilação.
Hoje em dia, a síndrome do X termo frágil é utilizado para se referir à síndrome causada pela expansão do CGG triplo e outras lesões no gene FMR1 FRAXA locus. No entanto, um pequeno número de famílias que têm um cromossoma X citogeneticamente frágil, mas com a expansão de CGG sequência de repetição de um outro vizinho FRAXE locus, que é também repete instáveis CGG.
CONCLUSÃO
Por essas razões, podemos ver claramente que a mutação do X frágil é uma dinâmica de mutação que podem ocorrer em uma família sem aviso prévio.
As razões para submeter os pacientes a testes genéticos são, por vezes turva, como eles variam de indivíduos que mostram características típicas com ou sem retardo mental grave, mesmo os casos com dificuldades de aprendizagem ligeiras e atraso no desenvolvimento, problemas de comportamento, hiperatividade ou outros problemas de comportamento.
É uma rotina estabelecida em muitos centros do estudo genética X frágil em casos com qualquer atraso ou comportamento problema, mesmo quando não especificamente requerido, dada a possibilidade de antecipar o início da síndrome em outros membros da família determinados.
Um estudo genética da síndrome de X frágil é feita pelo combinação de técnicas, que vão desde a reacção em cadeia de amplificação (PCR) para hibridação sequência, análise molecular para sondas genómicas que determinam a existência de uma expansão patológico.
Em cada caso, tem de aplicar o combinação de técnicas necessárias para chegar a um resultado conclusivo.
Se é verdade que muitos casos podem ser suficientemente bem diagnosticada por alguns dos kits comerciais atualmente disponíveis para o prognóstico específico da síndrome do X frágil, a verdade é que para o diagnóstico desta síndrome em todos os seus aspectos, o laboratório de diagnóstico deve ter a bateria técnico necessário, citogenético e molecular, ambos PCR e hibridização molecular com sondas gene FMR1 genômica específica.
Estes estudos genéticos utilizados para o diagnóstico desta síndrome em pacientes, tanto doentes e assintomáticos, pode ser aplicado no pré-natal em gestações de mulheres com esse pedido.
Por essas razões, podemos ver claramente que a mutação do X frágil é uma dinâmica de mutação que podem ocorrer em uma família sem aviso prévio.
As razões para submeter os pacientes a testes genéticos são, por vezes turva, como eles variam de indivíduos que mostram características típicas com ou sem retardo mental grave, mesmo os casos com dificuldades de aprendizagem ligeiras e atraso no desenvolvimento, problemas de comportamento, hiperatividade ou outros problemas de comportamento.
É uma rotina estabelecida em muitos centros do estudo genética X frágil em casos com qualquer atraso ou comportamento problema, mesmo quando não especificamente requerido, dada a possibilidade de antecipar o início da síndrome em outros membros da família determinados.
Um estudo genética da síndrome de X frágil é feita pelo combinação de técnicas, que vão desde a reacção em cadeia de amplificação (PCR) para hibridação sequência, análise molecular para sondas genómicas que determinam a existência de uma expansão patológico.
Em cada caso, tem de aplicar o combinação de técnicas necessárias para chegar a um resultado conclusivo.
Se é verdade que muitos casos podem ser suficientemente bem diagnosticada por alguns dos kits comerciais atualmente disponíveis para o prognóstico específico da síndrome do X frágil, a verdade é que para o diagnóstico desta síndrome em todos os seus aspectos, o laboratório de diagnóstico deve ter a bateria técnico necessário, citogenético e molecular, ambos PCR e hibridização molecular com sondas gene FMR1 genômica específica.
Estes estudos genéticos utilizados para o diagnóstico desta síndrome em pacientes, tanto doentes e assintomáticos, pode ser aplicado no pré-natal em gestações de mulheres com esse pedido.
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