Pessoas com a Mutação da Síndrome de Timothy têm Autismo como um sintoma – STANFORD, Califórnia

Pessoas com a Mutação da Síndrome de Timothy têm Autismo como um sintoma – STANFORD, Califórnia

Os neurocientistas da Escola de Medicina da Universidade de Stanford têm se focalizado nas possíveis diferenças das células do cérebro de pessoas autistas, estudando esferas semelhantes ao cérebro cultivadas em um processo elaborado a partir de células da pele.

Os cientistas estudaram células de pacientes com síndrome de Timothy, uma doença genética rara que está associada a uma das formas mais intensas do autismo: em outras palavras, a maioria das pessoas com a mutação da síndrome de Timothy tem autismo como um sintoma, entre outros problemas.

O autismo é um espectro de transtornos do desenvolvimento com interação social e verbal prejudicadas. Atualmente, não existe medicação para tratar as suas causas subjacentes, de acordo com a Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA. Entender o que está errado no desenvolvimento do cérebro autista poderia melhorar as perspectivas para o tratamento da doença.

Nesse estudo, os cientistas sugerem que o autismo, nos pacientes com síndrome de Timothy, é causado por uma mutação genética que causa um defeito nos canais de cálcio das membranas neuronais, interferindo com a forma como esses neurônios se comunicam e se desenvolvem. O fluxo de cálcio para dentro dos neurônios permite-lhes “dar a partida”, e a regulaçao do fluxo de cálcio é um fator crucial na forma como nosso cérebro funciona.

Os pesquisadores também descobriram que células cerebrais cultivadas a partir de células de indivíduos com síndrome de Timothy resultaram em um menor número do tipo de células que ligam as duas metades do cérebro, bem como uma superprodução de dois dos mensageiros químicos do cérebro, a dopamina e norepinefrina. Além disso, eles descobriram que poderiam reverter esses efeitos bloqueando quimicamente os canais de cálcio com defeito.
O cientista Sergiu Pasca, MD, e o professor adjunto de neurobiologia Ricardo Dolmetsch, PhD, conduziram o estudo, que foi publicado online em 27 de novembro na revista Nature Medicine. Dolmetsch, um biofísico, redirecionou suas pesquisas para estudar o autismo depois que seu filho foi diagnosticado com síndrome de Timothy. “Não está claro o que leva ao autismo, mas a sua incidência está aumentando”, disse ele.

As lacunas em nossa compreensão sobre as causas dos transtornos psiquiátricos como o autismo, têm feito com que seja difícil tratá-los. Talvez o maior obstáculo à pesquisa sobre o autismo e outras doenças psiquiátricas e neurológicas seja o fato de os cientistas não poderem obter amostras de células do cérebro de pessoas que vivem com essas condições, por razões óbvias. Dolmetsch e seus colegas descobriram uma solução para este dilema, utilizando uma nova abordagem que envolve o que são conhecidas como células-tronco pluripotentes induzidas, ou células iPS.

“Nós desenvolvemos uma forma de usar células da pele de seres humanos com a síndrome de Timothy e convertê-las em células-tronco, em seguida, converter essas células-tronco em neurônios”, disse Dolmetsch.

Os cientistas cultivaram essas células iPS como aglomerados livres flutuantes em uma solução rica em nutrientes, mais tarde transferindo os aglomerados para placas de cultura de tecidos. Nelas, alguns deles formaram esferas tridimensionais, com formato de cérebro, cujas células mais tarde migraram para a superfície e amadureceram como neurônios. Esses neurônios formaram três camadas distintas, uma primeira boa aproximação de tecido vivo do cérebro. Visualizando esses neurônios sob um microscópio e quantificando a sua expressão de genes, os cientistas foram capazes de caracterizar a nível celular as anomalias que podem estar associadas ao autismo.

Os neurônios formados a partir de células iPS da síndrome de Timothy mostraram picos maiores do que o normal dos níveis de cálcio, sugerindo que os canais de cálcio perderam a capacidade de se fecharem. Isso densencadeou mudanças dramáticas na sinalização neuronal, reconfigurando a maneira como os genes foram expressos.
O córtex cerebral, a camada externa do cérebro, tem seis camadas distintas. Em culturas de células da síndrome de Timothy, a proporção de neurônios de camadas específicas diferia daquela em cérebros normais – evidência biológica adicional para o transtorno. Os neurônios crescidos a partir de células de pessoas com síndrome de Timothy eram menos característicos do que os neurônios que constituem a camada mais produnda do córtex, região que contém os neurônios que servem de ponte, entre as metades direita e esquerda do cérebro, através do feixe de fibras denominado corpo caloso. Isso reforça a visão de que o autismo resulta de defeitos de conectividade do cérebro.
Pasca e Dolmetsch tiveram um momento “eureka” quando eles perceberam que os neurônios cultivados a partir de células da síndrome de Timothy estavam produzindo em excesso a enzima mais crítica para a produção de dopamina e norepinefrina, que desempenham um papel importante no processamento sensorial e no comportamento social. Tal constatação pode oferecer pistas importantes sobre o que causa os problemas observados no autismo.

Para determinar se este aumento da enzima era reversível, os cientistas trataram os neurônios com uma substância química que bloqueia os canais de cálcio com defeito, chamada roscovitina. Eles viram uma redução de quase 70 por cento na proporção de células que produzem a enzima, confirmando que o canal de cálcio com defeito foi o culpado da produção em excesso de dopamina e norepinefrina. Tal reversibilidade sugere que certas anomalias celulares no autismo podem ser tratáveis.

Dolmetsch advertiu, no entanto, que a roscovitina não está atualmente aprovada para uso em humanos e nunca foi testada em crianças. Embora seja usada atualmente em ensaios clínicos para o câncer de pulmão, constatou-se que ela provoca efeitos colaterais, como náuseas e outros. “Os efeitos colaterais relatados são provavelmente devido ao fato de que, além de visar o canal que é anormal no autismo, a roscovitina também inibe enzimas (quinases) que são necessárias para a proliferação celular”, disse ele. “Nós pensamos que a roscovitina é um bom ponto de partida, mas provavelmente deve ser otimizada antes de ser útil para o autismo.”

Nesse meio tempo, o estudo representa uma grande conquista com o seu sucesso no desenvolvimento de uma técnica para recriar como os neurônios de indivíduos com síndrome de Timothy se desenvolvem em um ambiente de laboratório. Pela primeira vez foi possível estudar o distúrbio em células humanas, em vez de células de ratos, por isso representa um modelo clínico melhor, segundo Dolmetsch.

“Estes resultados podem conduzir a uma ferramenta de pesquisa muito poderosa”, disse ele. “É uma doença psiquiátrica humana em uma placa de petri.” ·.
Pesquisadores da UCLA contribuiram para o estudo. Outros autores de Stanford foram cientistas de pós-doutorado Thomas Portmann, PhD, Masayuki Yazawa, PhD, e Oleksandr Shcheglovitov, PhD, clínico pesquisador Anca Pasca, MD; pesquisador de neurologia MD Cord Branden, PhD, professor associado de neurocirurgia Theo Palmer, PhD; Sachiko Chikahisa, PhD e professor de pesquisa de psiquiatria e ciências comportamentais Nishino Seiji, MD, PhD, ambos do Laboratório de Neurobiologia Circadiano e do Sono; professor clínico assistente de genética médica Jonathan Bernstein, MD, PhD e professor associado de psiquiatria e ciências comportamentais Joachim Hallmayer, MD.

O apoio financeiro foi fornecido pelo National Institutes of Health, Simons Foundation Grant, International Brain Research Organization, a Tashia e John Morgridge Endowed Fellowship, Sociedade Japonesa de Promoção para a Ciência, a American Heart Association Western States, The Swiss National Science Foundation, The Californian Institute for Renerative  Medicine e vários doadores individuais. Informações sobre o Departamento de Neurobiologia, no qual foi realizado o estudo, está disponível em http://neurobiology.stanford.edu/.

Fonte:
A Stanford University School of Medicine está classificada consistentemente entre as melhores escolas médicas do país, integrando pesquisa, educação médica, o atendimento ao paciente e serviço comunitário. Para mais notícias sobre a escola, por favor visite http://mednews.stanford.edu. A escola médica é parte do Stanford Medicine, que inclui Stanford Hospital & Clinics e Lucile Packard´s Children Hospital. Para obter informações sobre todos os três, por favor visite http://stanfordmedicine.org/about/news.html.