AUTISMO EM GOIÂNIA

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PALAVRAS DA FONOAUDIÓLOGA E MÃE MARILUCE

Eu não vou mudar meu filho porque é autista; eu prefiro mudar o mundo, e fazer um mundo melhor; pois é mais fácil meu filho entender o mundo, do que o mundo entender meu filho.

ESTOU SEMPRE NA BUSCA DE CONHECIMENTOS PARA AJUDAR MEU FILHO E PACIENTES. NÃO SOU ADEPTA DE NENHUM MÉTODO ESPECÍFICO, POIS PREFIRO ACREDITAR NOS SINAIS QUE CADA CRIANÇA DEMONSTRA. O MAIS IMPORTANTE É DEIXÁ-LOS SEREM CRIANÇAS, ACEITAR E AMAR O JEITO DIFERENTE DE SER DE CADA UM, POIS AFINAL; CADA CASO É UM CASO E PRECISAMOS RESPEITAR ESSAS DIFERENÇAS. COMPARAÇÃO? NÃO FAÇO NENHUMA. ISSO É SOFRIMENTO. MEU FILHO É ÚNICO, ASSIM COMO CADA PACIENTE.
SEMPRE REPASSO PARA OS PAIS - INFORMAÇÕES, ESTRATÉGIAS, ACOMODAÇÕES E PEÇO GENTILMENTE QUE "ESTUDEM" E NÃO FIQUEM SE LUDIBRIANDO COM "ESTÓRIAS" FANTASIOSAS DA INTERNET. PREFIRO VIVER O DIA APÓS DIA COM A CERTEZA DE QUE FAÇO O MELHOR PARA MEU FILHO E PACIENTES E QUE POSSO CONTAR COM OS MELHORES TERAPEUTAS - OS PAIS.

Por Mariluce Caetano Barbosa




COMO DEVO LIDAR COM MEU FILHO AUTISTA?

Comece por você, se reeduque, pois daqui pra frente seu mundo será totalmente diferente de tudo o que conheceu até agora. Se reeducar quer dizer: fale pouco, frases curtas e claras; aprenda a gostar de musicas que antes não ouviria; aprenda a ceder, sem se entregar; esqueça os preconceitos, seus ou dos outros, transcenda a coisas tão pequenas. Aprenda a ouvir sem que seja necessário palavras; aprenda a dar carinho sem esperar reciprocidade; aprenda a enxergar beleza onde ninguém vê coisa alguma; aprenda a valorizar os mínimos gestos. Aprenda a ser tradutora desse mundo tão caótico para ele, e você também terá de aprender a traduzir sentimentos, um exemplo disso: "nossa, meu filho tá tão agressivo", tradução: ele se sente frustrado e não sabe lidar com isso, ou está triste, ou apenas não sabe te dizer que ele não quer mais te ver chorando por ele.

domingo, 3 de abril de 2011

NEUROBIOLOGIA DO AUTISMO INFANTIL


NEUROBIOLOGIA DO AUTISMO INFANTIL
 (capítulo escrito em 1994 de livro esgotado)

         Nos capítulos anteriores já foram apresentadas as definições, quadro clinico, critérios e conceitos gerais do Autismo Infantil (AI). Vamos discutir aqui, de modo mais particular, as evidências acumuladas nos últimos anos que demonstram a presença de fatores biológicos em uma boa percentagem dos casos estudados (Rapin,1991;Lotspeich e Ciaranello,1993; Schwartzman,1993)
            Para que fique clara a exposição que se segue, julgamos conveniente definir alguns termos que serão empregados neste capitulo.Não nos estenderemos  em alguns aspectos pois eles serão apresentados de forma mais abrangente em outras secções desta obra. Gostaríamos de deixar claro que o AI será entendido como uma síndrome caracterizada por alterações presentes desde idades bastante precoces e que se manifesta, sempre, por desvios nas areas da relação interpessoal, linguagem/comunicação e comportamento. Trata-se de condição crônica, com manifestações que variam de acôrdo com a idade dos pacientes e que predomina no sexo masculino.A estimativa da ocorrência do AI varia bastante em função, principalmente dos critérios diagnósticos aceitos pelos diversos autores. Em estudo realizado no Canadá, Bryson e col (1988) relataram uma estimativa de 10:10 000 com uma proporção de 2,5 meninos para cada menina enquanto que Ritvo e col. (1989) encontraram uma prevalência de 4:10 000 utilizando os critérios do DSM-III (1980). Estudo mais recente, (1991) de Gillberg e col., entretanto, aponta para uma prevalência superior e crescente nos últimos anos. Os autores avaliaram a prevalência do autismo infantil e quadros similares ao autismo (excluindo a síndrome de Asperger) em uma determinada área geográfica da Suécia encontrando as seguintes estimativas: frequência de 4.0/10 000 em 1980, de 7.5:10 000 em 1984 e de 11.6:10 000 em 1988. Este aumento pode ser explicado por um melhor reconhecimento da condição, talvez pelo uso de critérios mais abrangentes e, no caso particular da área estudada pelos autores, pela presença de famílias de imigrantes com crianças autistas.
            O quadro, descrito por Kanner em 1943, foi  considerado como um desvio comportamental  resultante, talvez, de fatores psicodinâmicos sendo, nesta hipótese, muito enfatizada uma possível frigidêz afetiva materna como causa primeira dos transtornos observados na criança. Esta interpretação decorreu da ênfase dada à um dos aspectos levantados por Kanner pois encontramos, nos mesmos trabalhos, a afirmação do autor de que, mesmo levantando a hipótese de uma causa dinâmica, uma etiologia orgânica não podia ser de todo afastada levando-se em conta o fato de que em alguns casos as anormalidades  eram tão precoces que dificultavam uma interpretação puramente relacional. Muito embora nas ultimas décadas tenha havido uma radical mudança na compreensão do quadro do AI no que se refere às suas possíveis causas encontramos, ainda hoje, profissionais que se prendem às formulações anteriores e ultrapassadas. Tustin, autora citada frequentemente pelos que defendem a teoria psicodinâmica do AI afirma textualmente, em seu trabalho Revised Understandings of Psychogenic Autism (1991) que “desde que os estados autisticos não são decorrentes de problemas relacionais e desde que há pouca vida interior ( nestes pacientes ), tais estados estão fora do escopo da maior parte das formulações psicanalíticas” .No mesmo trabalho afirma também sua convicção de que os estados autisticos seriam de natureza psicoquímica admitindo, entretanto, que um stress traumático inicial decorrente da súbita e dolorosa separação do corpo  da criança do corpo da mãe possa ser relevante para a  eclosão do quadro.
            Gostaríamos de deixar claro ao leitor que utilizaremos o têrmo de AI para nos referirmos a uma síndrome comportamental, tal como foi definida no início deste capítulo e que aceitamos, também que o quadro possa se apresentar com graus bastante variáveis de severidade. Utilizaremos o epônimo de síndrome de Asperger ou a denominação de Autismo com bom nivel de rendimento para aqueles indivíduos com inteligência normal, pouco comprometida ou, mesmo, superior. Desta forma, estamos admitindo que o quadro do AI possa variar no que se refere aos graus de severidade com que os sinais e sintomas podem se manifestar de tal modo que se pode pensar em um continuum de quadros autisticos que variam desde a assim chamada Tríade, em que o comprometimento nas areas da interação social, comunicação e comportamento é severo, com profundo retardo mental associado, passando pelo autismo tal como foi descrito inicialmente por Kanner, em que o grau de comprometimento é moderado (inclusive mental) e chegando aos quadros de autismo com bom rendimento intelectual ou síndrome de Asperger, em que os prejuizos seriam mais leves (Szatmari,1992). O diagnóstico do AI é, básicamente clínico, devendo se apoiar em um dos critérios atualmente mais aceitos o DSM.III (1980), o DSM-III-R (1987) e o CID-10 (1990)  critérios que diferem entre sí em alguns pontos importantes. (Volkmar e col. 1992).
            Apesar de não haver, ainda, um consenso, uma pesquisa da literatura pertinente publicada nos últimos anos demonstra , de forma bastante convincente  que o AI se acompanha, com grande frequência de indícios de algum desvio biológico (Folstein e Piven,1991). O que é preciso deixar claro, desde já é que estes indícios são variáveis, podem estar presentes em um grupo de autistas e faltar em outros, podem estar presentes em varias formas de associação e não se identificou nenhum que possa ser considerado como patognômico da condição não havendo, portanto, até hoje um marcador biológico que possa ser considerado específico. Outro aspecto que dificulta a valorização destas alterações neurobiológicas é a de que elas podem estar presentes em indivíduos que não apresentam autismo ou mesmo em indivíduos considerados normais porem, em geral, em proporção significativamente menor.  Finalmente cremos ser necessário chamar a atenção para o fato de que, mesmo naqueles casos em que anormalidades biológicas estão presentes, o estabelecimento de uma relação causal direta entre estas e o quadro do AI não pode ser afirmada na maioria dos casos.
            Veremos, à seguir, as alterações biológicas que tem sido encontradas em indivíduos diagnosticados como autistas para passar depois à  revisão das teorias neurofisiológicas que tem sido propostas . Para facilidade de exposição discutiremos estes achados biológicos grupados sob a forma de categorias distintas.
           
            CONDIÇÕES CLÍNICAS ASSOCIADAS
           
            O quadro clínico do AI tem sido observado em associação com várias condições clínicas bem caracterizadas. Gostariamos de deixar claro, desde logo, que iremos nos referir frequentemente à associações do AI com outras condições com o propósito de mostrar que a coexistência do quadro de autismo com outras entidades não sómente é possível, como bastante frequente. Para autores que não aceitam um critério abrangente do AI, estas mesmas condições seriam citadas como exemplos de diagnósticos diferenciais a serem feitos como se não fosse possível um mesmo indivíduo apresentar Retardo Mental e Autismo ou Fenilcetonúria e Autismo. Por aceitarmos que estas associações são frequentes e válidas, não utilizaremos aqui termos tais como Autismo Primário e Secundário ou Autismo Puro e Sintomático. Quadros que há muito pouco tempo teriam sido, por esta terminologia, rotulados como Primários ou Puros são, atualmente, identificados como associados a alterações cromossômicas,  alccolismo materno, etc.
            Como veremos logo mais, a lista das condições em que já foram registrados casos de associação com o AI é bastante extensa. Obviamente temos que aceitar que algumas destas associações são eventuais e podem ter ocorrido por acaso, porém em alguns dos exemplos que se seguirão, a frequência com que os dois quadros estão presentes num mesmo indivíduo nos obriga a aceitar que deve haver algum fator comum a ambas as condições ou que a presença de uma delas facilita o desenvolvimento da outra.
           
quadro 1- CONDIÇÕES MÉDICAS ASSOCIADAS COM O AUTISMO INFANTIL

ACIDOSE LÁCTICA                                                                                            SEQÜÊNCIA DE MOEBIUS
ALBINISMO OCULOCUTÂNEO                                                          SÍJNDROME DE CORNÉLIA DE LANGE
ALTERAÇÕES DAS PURINAS                                                                            SÍNDROME DE DOWN
AMAUROSE DE LEBER                                                                      SÍNDROME FETAL ALCOÓLICA
DEFICIÊNCIAS AUDITIVAS                                                                               SÍNDROME DE GOLDENHAR
DISTROFIA MUSCULAR PROGRESSIVA DE DUCHENNE                               SÍNDROME DE HURLER
EPILEPSIA                                                                                           SÍNDROME DE JOUBERT
ESCLEROSE TUBEROSA                                                                     SÍNDROME DE LAURENCE-MOON-BIEDL
FENILCETONÚRIA NÃO TRATADA                                                  SÍNDROME DE NOONAN
HIPOMELANOSE DE ITO                                                                   SÍNDROME DE RETT
HISTIDINEMIA                                                                                    SÍNDROME DO  X-FRÁGIL
DESORDEM MARFAN-LIKE                                                                              OUTRAS CROMOSSOMOPATIAS
PROBLEMAS PRÉ E PERI-NATAIS                                                                  SÍNDROME DE WILLIAMS
RETARDO MENTAL            


quadro 2- INFECÇÕES ASSOCIADAS COM O AUTISMO INFANTIL

                TOXOPLASMOSE (pré-natal)
                SIFILIS   (Pré-natal)
                VARICELA ( pré-natal)
                CAXUMBA (prá-natal)
                RUBÉOLA (pré-natal)
                CITOMEGALOVIRUS (pré-natal)
                HERPES SIMPLEX ( pós-natal)         




                Apesar da extensa lista que pode ser observada no quadro 1, onde encontramos várias das condições que podem  se associar ao AI, em muitos pacientes, apesar de cuidadosa e profundamente investigados, não iremos encontrar nenhuma “causa”subjacente. Quando conseguimos identificar uma daquelas condições, como a síndrome do fra(X), fenilcetonúria não tratada, síndrome da rubéola congênita,etc., dados relevantes para o tratamento podem ser definidos e abre-se a possibilidade de um aconselhamento genético aos familiares, uma vez que várias das condições acima listadas são genéticamente determinadas podendo afetar outros filhos do mesmo casal. Em condições como o fra(X), em que mulheres aparentemente normais são as portadoras que podem ter filhos do sexo masculino afetado, toda a família poderá se beneficiar do diagnóstico.É preciso que nos lembremos que mesmo quando uma determinada condição clínica fôr identificada, nem sempre será possível estabelecer-se uma relação direta entre esta e o quadro de autismo e, ao contrário do que outros estudos tem descrito, Garreau e col. (1984) não puderam demonstrar diferenças quanto ao comportamento ou à severidade do quadro autistico em pacientes  com ou sem outras patologias neurológicas associadas.
            No que se refere à discrepância que encontramos na literatura sobre a frequência com que se consegue identificar causas médicas ou marcadores neurobiológicos no AI é necessário que levemos em conta a grande variabilidade que encontramos no que se refere ao tipo de população estudada, aos critérios utilizados para o diagnóstico, na abrangência e profundidade da investigação laboratorial realizada e, mesmo, ao valôr atribuido aos resultados dos exames realizados .
            Publicação de Gillberg e col.(1987) descreve os achados neurobiológicos em um grupo de dezessete crianças com autismo infantil e três com a síndrome de Asperger.Destes vinte pacientes dezessete eram do sexo masculino e todos os vinte apresentavam QI/QD acima de 65 com idades variando de três a vinte e um anos. Alterações neurobiológicas foram encontradas em quinze destes pacientes  como podemos observar no quadro  n° 3abaixo.

quadro n° 3       TIPOS DE ANORMALIDADE ORGÂNICA (Gillberg e col., 1987)

            fra(X)                                                                        4/20
            esclerose tuberosa                                                      1/20
            epilepsia                                                                     2/20
            anormalidades na tomografia                                    3/18
            anormalidades no BERA                                          2/16
            anormalidades no EEG                                             3/19
            sem anormalidades “major”                                      5/20

           
.           O trabalho de Steffenburg (1991) , seguindo linha de pesquisa similar ao trabalho anterior encontrou indicações de dano ou disfunção cerebral em quase 90% dos casos . Esta autora estudou trinta e cinco crianças diagnosticadas como autistas pelos critérios do DSM-III-R, dezessete crianças com quadros similares aos do autismo e cento e sessenta e quatro crianças com retardo mental. O protocolo de investigação constou de:
            avaliação clínica
            classificação social da família
            estudo de possíveis fatores hereditários
            avaliação do Q.I.
            aplicação do Autistic Behavior Checklist (ABC)_
            avaliação do índice de otimalidade pré, peri e neonatal
            estudo cromossômico (parte da população)
            tomografia computadorizada craniana ( parte da população)
            potenciais evocados auditivos do tronco  (BERA)  (parte população)
            eletrencefalograma (EEG)  (parte população)
            estudos bioquimicos (parte população)
            exames oftalmológico e otorrinolaringológico (parte população)
            exame do liquor cefalorraquiano (parte população)

            De acordo com seus resultados, a autora concluiu pela presença de claras indicações de severas disfunções cerebrais em cerca de 85 a 90% dos casos ,distribuídos de acordo com a seguinte figura:

Na análise de  seus resultados a autora considerou formas hereditárias aquelas em que o diagnóstico foi o de síndrome de Asperger, uma vez que se considera ser esta a condição do espectro autista onde tendências familiares mais tem sido assinaladas. Os quadros que ela denominou de outras formas hereditárias referem-se a casos em que foram identificadas condições como a síndrome do fra(X), neurofibromatose, esclerose tuberosa, etc., todas elas ,afecções geneticamente determinadas.O grupo denominado de quadros específicos  foi aquele em que ela conseguiu demonstrar a existência de um quadro neurológico definido, não genético, tal como certas anormalidades cromossômicas (que não a síndrome do fra(X)), hidrocefalia, síndrome de Laurence-Moon-Bidel, anormalidades congênitas múltiplas, seqüência de Moebius e síndrome de Rett. Finalmente, o grupo com  sinais não específicos de dano cerebral foi aquele no qual houve o achado de alterações do liquor, tomografia computadorizada, EEG, BERA, fundo de olho, deficiência auditiva neurogênica e epilepsia.
            Gillberg e col. (1991), em estudo realizado na Suécia relata a presença de retardo mental em cerca de 80% de uma população composta por cinquenta e cinco crianças autistas. Neste grupo, em que a relação meninos:meninas era de 3.8:1, evidências de disfunções cerebrais de base orgânica, (afora o retardo mental)  puderam ser observadas  em boa parte dos casos (quadro  4 )

       condições cínicas                                                                                           50 pacientes

epilepsia                                                                                                9   (16%)
síndrome de Moebius                                                                                           3    (5%)
síndrome de Martin-Bell                                                                        6   (11%)
outras anormalidades cromossômicas importantes                                                  3     (5%)
esclerose tuberosa                                                                                 1     (3%)
síndrome de Laurence-Moon-Biedl                                                       1     (3%)
hidrocefalia                                                                                           1     (3%)
neurofibromatose                                                                                  1     (3%)
síndrome de Williams                                                                                           1     (3%)
deficiência auditiva                                                                                2     (4%)

número total de crianças                                                                          27  (49%)          
                                quadro n°4  condições associadas encontradas em 55 crianças com AI              
                                                        modificado de Gillberg e col. 1991


            Em novo trabalho publicado em 1992, Gillberg  identifica, numa população constituida por cinquenta e nove casos de AI, condições como fra(X), esclerose tuberosa, neurofibromatose, hipomelanose de Ito, síndrome de Rett e uma nova síndrome caracterizada pela presença de um marcador cromossômico até então não observado. O autor estuda as características comportamentais dos indivíduos constituintes de cada sub-grupo e descreve algums perfís peculiares. Gillberg, no mesmo trabalho, argumenta que uma vez que se admite hoje a existência de um continuum de desordens autisticas, não considera necessária a distinção entre um autismo “claro” de outro quadro “claramente não autistico” porem com evidentes características autisticas. Cita como exemplo, a caracterização da síndrome de Rett, pelo CID-10, como uma subcategoria das Desordens Abrangentes do Desenvolvimento, sendo o Autismo uma subcategoria distinta. Outro ponto interessante apontado por Gillberg é de que no que se refere ao mecanismo patogenético em jogo no AI, admitindo ao menos dois mecanismos mais importantes: um associado com lesão/disfunção cerebral que pode ser causado por inúmeras condições médicas ou condições genéticas específicas e outra relacionada com uma variação no funcionamento cerebral  que se coloca na parte inferior da curva de variação normal no campo da comunicação social, atenção e habilidades associadas com a “teoria da mente”.
           
            Veremos a seguir algumas das condições clínicas citadas no quadro I e que podem associar-se com o AI.
            Iniciaremos pelo Retardo Mental pela frequência com que é encontrado em casos de AI. Muito embora pacientes com autismo possam funcionar em todos os níveis de inteligência, até mesmo com inteligência acima da média, a maioria, cêrca de 70-85% apresentam retardo mental. Mesmo levando-se em conta as dificuldades em se avaliar corretamente a inteligência de crianças autistas, sabemos que um teste adequado, aplicado por um profissional com experiência neste campo poderá fornecer dados bastante confiáveis.
Paradoxalmente temos tido a oportunidade de receber crianças com a hipótese diagnóstica de “super-dotados”que são, na verdade,crianças autistas com bom rendimento intelectual. A superdotação havia sido lembrada como explicação para certas habilidades (leitura, matemática, geografia,etc) que estavam presentes de forma muito mais desenvolvida do que seria de se esperar pela idade cronológica destas crianças.
            A acidose láctica é causada por desordens do catabolismo do piruvato. Qualquer prejuizo da oxidação do piruvato causa acúmulo do piruvato do lactato. A acidose láctica é uma complicação comum de várias doenças sistêmicas adquiridas e intoxicações. É também uma expressão metabólica habitual em vários erros inatos do metabolismo. Em varios pacientes com acidose láctica congenita não se consegue determinar a etiologia.
            A associação do AI com deficiências visuais já foi reconhecida há algum tempo e a associação mais frequente é com a Amaurose Congênita de Leber. Curless e col. (1991) descreveram  em dois irmãos, a associação,  até então desconhecida, de autismo,amaurose de Leber e uma anormalidade na mielina detectada pela ressonância magnética da cabeça.       Na verdade, há várias síndromes que se caracterizam por perda visual e que leva o nome de Leber. A que nos interessa mais é a Amaurose Congênita de Leber cuja etiologia não é conhecida tendo sido,aventada a possibilidade (não comprovada) de infecção viral e, mais recentemente, de tratar-se de uma desordem miocondrial. A amaurose congenita de Leber parece ser transmitida de forma autossômica recessiva.O quadro clinico se caracteriza, principalmente, por prejuizo visual e nistagmo. A amplitude do eletroretinograma mostra-se bastante reduzida ou ausente e, fato bastante interessante para o tema que estamos aqui discutindo é que tem sido observada, na tomografia de alguns destes pacientes, uma hipoplasia do vermis cerebelar e micropoligiria, alterações que tem sido observadas em alguns casos de AI, como veremos mais abaixo.A severidade da perda visual é variável e permanece estável porem as alterações pigmentares da retina podem aumentar com o passar do tempo. Alterações neurológicas tais como hipotonia muscular, retardo mental, convulsões e surdêz podem estar presentes. Como já foi mencionado acima, a associação com AI tem sido identificada com certa frequência.
            A associação entre deficiência auditiva e AI tem sido observada . Jure e col. (1991) estudaram quarenta e seis crianças em que um quadro de autismo estava associado à deficiência auditiva de gráus variáveis. Cerca de 1/5 apresentavam inteligência  não verbal normal ou próxima do normal e 1/5 apresentavam deficiência mental severa. A severidade do comportamento autistico relacionava-se à severidade do retardo mental mas não ao grau de deficiência auditiva. Em onze das quarenta e seis crianças, o autismo sómente foi reconhecido quatro anos ou mais após o diagnóstico de AI ter sido feito         e em dez, o diagnóstico de perda auditiva sómente foi identificado vários anos após o diagnóstico de autismo ter sido reconhecido    
                        A Distrofia Muscular de Duchenne é uma distrofia muscular progressiva, transmitida de forma ligada ao X e que se caracteriza pela presença de pseudohipertrofia. Ocorre em cerca ce 1: 3 670 homens nascidos vivos. Os sintomas iniciais referem-se à fraqueza muscular que se incia, em geral, pelos membros inferiores e que progride de forma insidiosa. Anormalidade da marcha torna-se aparente por volta dos 3-4 anos de idade.A hipertrofia ocorre, nas forma típicas, nas panturrilhas, porem outros grupos musculares podem estar afetados. Cardiomiopatia é comum, ocorrendo em cerca de 95% dos pacientes.Em uns 30% dos casos encontramos algum grau de retardo mental. A morte ocorre por volta do final da segunda década de vida, com média de18 anos.
            No que se refere à epilepsia, está presente em 11-42% dos casos. A idade de início das manifestações epilépticas é bastante variável porem se dá, principalmente no primeiro ano de vida sob a forma de espasmos infantis com hipsarritmia ou na adolescência. Na verdade, todas as formas de crises tem sido descritas . Na adolescência temos que estar atentos para a possibilidade de ocorrência de crises parciais complexas, não necessáriamente “convulsivas”e que podem ser de difícil identificação em pacientes com desvios comportamentais importantes como os do autista. O início deste tipo de crise tem sido associado com deterioração do quadro clinico.
            O complexo esclerose tuberosa (CET) é uma desordem genética, multissistêmica, que tem sido relacionada com a síndrome de autismo com certa frequência. É uma condição autossômica dominante caracterizada pela presença de tumores benignos (hamartomas) e malformações (hamartias) de um ou de vários orgãos, afetando de forma particular, o sistema nervoso central, pele, retina, rins e coração. Trata-se de uma condição em que há heterogenicidade genética sugerindo genes localizados no braço longo do cromossomo 9 e, possívelmente do 11. Há extensa variabilidade no que se refere ao fenótipo, também. Admite-se que cerca de 70% dos casos são esporádicos representando mutações novas porem esta estimativa baseia-se no diagnóstico de casos mais severamente afetados. Atualmente mais indivíduos tem sido diagnosticados como portadores da condição e valores de prevalência tem sido estimados em cerca de 1:12 000 em crianças menores do que 10 anos. Estudos publicados tem chamado a atenção para três tipos de problemas comportamentais no CET: (a) comportamento autista ou similar a este (36%); (b) comportamento impulsivo ou hiperativo   (26%) e (c) comportamento agressivo ou destrutivo (48%). A proporção de casos em que retardo mental tem sido encontrado é, também, bastante elevada chegando a 64%. Segundo trabalho de Smalley e col. (1992), dados da literatura pertinente reportam uma significativa associação entre o CET com o autismo sendo que de 17-58% dos indivíduos com CET apresentariam autismo e 0.4-3% dos indivíduos autistas apresentariam CET. Ainda de acordo com os dados da literatura, num subgrupo de autistas com crises convulsivas a ocorrência do CET seria superior, variando entre 8-14%. Os autores, estudando 13 pacientes com CET encontraram autismo em 7 deles (54%). Incluindo-se cinco parentes com o CET, a frequência de autismo foi de 39%. Neste grupo de pacientes estudados, os autores encontraram uma significativa associação entre crises convulsivas, retardo mental e autismo porem nem todos os pacientes autistas com CET eram deficientes mentais. Um dos pacientes identificados, por exemplo, apresentava Q.I. de 106. Hunt e Shepherd (1993) estudaram famílias de 21 pacientes com CET, com idades entre 3 e 11 anos e diagnosticaram, como autistas cinco (24%) e outras quatro (19%), todas meninas, apresentavam comportamentos que poderiam ser enquadrados na categoria de desordem abrangente do desenvolvimento, segundo os critérios do DSM-III-R  Por estes resultados, a prevalência estimada do autismo no CET é de 1: 4 crianças em geral e de 1:2 nas que apresentam retardo mental também. Estes dados indicam que a esclerose tuberosa pode ser uma associação importante com o autismo e outras desordens abrangentes do desenvolvimento. No CET, uma proteina anormal leva à uma diferenciação e migração celular  anômalas durante o desenvolvimento dos tecidos resultando em formações tissulares anormais  em vários orgãos do corpo. No cérebro, estas formações  anormais são encontradas na região cortical e sub-cortical e como nódulos gliais subependimários múltiplos na área das paredes dos ventrículos. O cerebelo não é afetado, em geral. A prevalência de autismo no CET deve ser relacionada às lesões cerebrais descritas da mesma forma que a epilepsia e  o retardo mental. O sistema dopaminérgico, como veremos logo a seguir, tem sido implicado na gênese do autismo e sabemos que este sistema projeta-se, não apenas para áreas do cortex como  o lobo frontal e temporal mas também para os gânglios da base. Lesões calcificadas do CET podem ser observadas na região dos núcleos da base tais como nucleo caudado e amigdala. Em alguns pacientes consegue-se demonstrar a presença de extensas lesões nas regiões frontais e em áreas posteriores. Muito embora a exata relação entre estas lesões  e a epilepsia, desenvolvimento e comportamento dos pacientes não seja conhecida, possívelmente o número e localização das mesmas deva ser importante. Qualquer que seja o mecanismo da associação entre o CET e autismo, parece ser independente do início precoce (antes de um ano de idade) de convulsões e do retardo mental (Smalley e col. 1993). Jambaqué e col. (1991)  estudaram vinte e três crianças com CET no que se refere às características neuropsicológicas, epilepsia e topografia das lesões (observadas pela ressonância magnética). Sete crianças apresentavam inteligência normal, dez tinham retardo mental e seis, retardo mental e autismo. Os autores sugeriram, com base em seus resultados que haveria uma relação adversa entre o número de lesões e QI, distúrbios do comportamento e epilepsia. Lesões posteriores, além de outras de localização frontal foram observadas nas crianças desta amostra que apresentavam autismo,
                       

                                                                                  



Em um ,dentre vários trabalhos que apontam para a associação entre AI e a Hipomelanose de Ito, duas meninas e um menino são descritos por Akefeldt e Gillberg (1991) em que as alterações cutâneas típicas desta condição se associavam a quadros de síndrome de Asperger. Por sua vez Zapella (1993) descreveu esta mesma associação em um par de gêmeos monozigóticos e em um par de gêmeos dizigóticos.Esta condição, também chamada de incontinentia pigmenti achromians  se caracteriza pela presença de áreas cutâneas hipopigmentadas que podem assumir vários formatos: estrias lineares, em forma de redemoinhos com bordas irregulares, etc. As lesões cutâneas são congênitas e pode haver várias alterações no SNC e periférico com a presença de retardo mental, autismo, crises convulsivas e prejuizos motores. As mulheres são mais frequentemente afetadas e admite-se que seja transmitida de forma autossômica dominante.
           
Um certo número de doenças metabólicas pode se associar ao AI sendo que a mais estudada destas é a fenilcetonúria (PKU). Outras moléstias metabólicas descritas seriam um êrro inato do metabolismo das purinas e, possivelmente, um defeito inato do metabolismo dos hidratos de carbono. Crianças com PKU são normais ao nascimento porem, quando não tratadas, desenvolverão retardo mental durante o primeiro ano de vida. Outras manifestações desta condição, não tratada, incluem coloração clara de pele e fâneros (por redução na melanina), dermatite, crises convulsivas e auto-agressão. Algumas apresentarão comportamento autista. A PKU é uma condição autossômica recessiva com incidência estimada em torno de 1:14 000 nascimentos. O defeito básico na PKU consiste na deficiência na enzima fenilalanina-hidroxilase, enzima hepática que converte fenilalanina em tirosina. Durante a vida intrauterina a enzima materna regula o metabolismo da fenilalanina evitando o acúmulo de concentrações tóxicas de fenilalanina e seus metabólitos no feto. Após o nascimento, entretanto, a falta da referida enzima levará à elevação da fenilalanina e metabólitos com consequências em vários sistemas do organismo. O sistema nervoso central (SNC) será profundamente afetado.O tratamento instituido precocemente e por um periodo de cerca de 5 anos, consistindo na restrição alimentar da ingesta de fenilalanina garantirá um desenvolvimento normal da criança. A associação da PKU com o autismo foi descrita em detalhes por Friedman (1969) que reviu vários estudos que descreviam cinquenta crianças com PKU, autismo e retardo mental. Aspecto interessante é que várias destas crianças, mesmo inciando tardiamente o tratamento dietético ,melhoraram do comportamento autista porem não no que se refere às limitações intelectuais presentes. Voltando à dietas ricas em fenilalanina, voltavam os comportamentos característicos do autismo
           
            A síndrome da neurofibromatose, que afeta cerca de 1:3 000 indivíduos se . caracteriza pela presença de áreas cutâneas de hiper e hipopigmentação com manchas cor de café-com-leite .Cerca de ¾ dos pacientes apresenta seis ou mais manchas com 1,5 cm ou maiores, em qualquer localização mas predominando, em geral, no tronco. Podem apresentar, também, tumores displásicos que se localizam ao longo do trajeto dos nervos periféricos, no tecido sub-cutâneo e, à vezes nos olhos ou meninges. Tumores podem ocorrer no SNC incluindo-se gliomas do nervo óptico, neurinomas do nervo acústico, meningeomas e neurofibromas. Crises convulsivas e/ou anormalidades eletrencefalográficas estão presentes em 20% dos casos. Retardo mental ocorre em 2 a 5 % dos casos podendo estar presente, também, hiperatividade, distúrbios do aprendizado escolar e problemas de fala .Se transmite de modo autossômico dominante com alta penetrância porém com ampla variabilidade na expressão.
            A seqüência de Moebius se caracteriza por um facies com pouca ou nenhuma mimica, por paralisia, em geral bilateraL, dos VI° e VII° pares cranianos. Os dados de necrópsia mostram, nestes casos quatro tipos de alterações: hipoplasia ou ausência dos núcleos envolvidos; degeneração (destruição) dos núcleos ( forma mais comum); comprometimento dos nervos periféricos e miopatia. Micrognatia pode estar presente da mesma forma que ptose palpebral e alterações esqueléticas. Pode haver um comprometimento mais abrangente dos nervos cranianos envolvendo o III°, IV°,V°,IX°,X° e XII° pares. Retardo mental ocorre em cerca de 15% dos casos e a associação com o AI tem sido identificada. A seqüência de Moebius pode ocorrer como parte integrante de um padrão mais difuso de malformações.
           
A síndrome de Cornélia de Lange, outra condição que pode ser encontrada com AI foi descrita originalmente em 1933 e se carateriza por retardo no crescimento (início pré-natal), atraso na idade óssea, retardo mental e hipertonia. O fácies é caraterístico e poderemos observar a presença de sinófris, sobrancelhas longas e recurvadas, nariz pequeno com narinas antivertidas, lábio superior fino e com inclinação para baixo. Alterações nas extremidades e genitália externa são frequentes.  Crises convulsivas podem ocorrer e a associação com o AI não é rara . Comportamentos auto-agressivos podem estar presentes. A etiologia desta condição não é conhecida e a maioria dos casos é esporádica.
           
A síndrome de Down é a forma mais comum de retardo mental associada a alterações cromossômicas. Esta alteração é representada pela trissomia do cromossomo 21 que pode ser simples ou decorrente de uma translocação. Denominador comum a todos os portadores desta condição é a presença de retardo mental em graus variáveis de severidade. A presença de desordens psiquiátricas nos pacientes com a síndrome de Down é bastante bem documentada na literatura e  os quadros mais frequentes são esquizofrenia, depressão, desordem bipolar, desordens da conduta e demencia sendo particularmente frequente a associação com a doença de Alzheimer, Associação com autismo também tem sido observada. Ghaziuddin e col (1992) descrevem três pacientes em que esta associação foi observada e estimam, baseados em dados epidemiológicos, que para cada 100 indivíduos com a síndrome de Down devam existir 4-5 com autismo. Esta taxa de 5% é corroborada por alguns trabalhos citados pelos autores. A razão pela qual poucos destes pacientes são identificados pode ser atribuida à dificuldade em se estabelecer um diagnóstico de autismo em um paciente com grau importante de retardo mental. A mesma dificuldade pode ser observada quando nos deparamos com um indivíduo com síndrome de Down e um quadro incipiente de demencia ( do tipo Alzheimer,inclusive).Temos tido a oportunidade de acompanhar alguns pacientes em que esta associação (síndrome de Down/autismo) está presente de forma bastante clara. Quando o quadro autistico é marcante, o diagnóstico não nos parece difícil.
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            A síndrome alcoólica fetal, descrita em crianças cujas mães ingeriram quantidades substânciais de bebidas alcoólicas durante a gestação se caracteriza por alterações fenotípicas e retardo mental. As alterações fenotípicas mais comuns são microcefalia moderada, fissuras palpebrais curtas, hipoplasia maxilar, nariz pequeno com o philtrum pouco evidente e lábio superior fino. Pode haver ptose palpebral, microoftalmia, fenda palatina, malformações das vertebras cervicais,  problemas cardiacos , meningomielocele e hidrocefalia. Comportamentos que seriam frequentes nestas crianças seriam impulsividade, hiperatividade eo fato de serem excessivamente amistosas e sociais Podem apresentar dificuldades escolares..Nanson (1992) descreve seis crianças que se enquadram  nos critérios para o diagnóstico da síndrome fetal alcoólica e no de autismo infantil. Estes seis pacientes derivam de uma série de trezentos e vinte e seis indivíduos com síndrome fetal alcoólica o que representa uma incidência de 1:54 que é bastante alta e que deixa a pergunta de porque esta associação não foi identificada anteriormente. Uma possivel explicação é de que o diagnóstico de síndrome fetal alcoólica mascare ou dificulte o diagnóstico de AI. Por outro lado pode-se supôr que o contrário também possa acontecer, ,ou seja, que não se faça diagnóstico de síndrome fetal alcoólica em uma criança já identificada como autista. Os autores questionam se o autismo poderia ser outra manifestação dos efeitos teratogenicos da exposição pre-natal ao alcool  e fazem referência ao fato de que anormalidades cerebelares foram identificadas em modelos animais da síndrome fetal alcoólica sendo que anormalidades cerebelares tem sido observadas, frequentemente, como veremos logo mais, em indivíduos autistas.
           
            A síndrome de Hurler ou mucopolissacaridose I H é uma condição que se transmite de forma autossômica recessiva tendo como defeito primário a ausência da enzima lisosomal alfa-L-iduronidase em todos os tecidos. Como consequência, teremos o acúmulo de mucopolissacárides em vários tecidos e o depósito de lipides nos neuronios. Os pacientes apresentam um facies grotesco, pigmentação retiniana, desaceleração do crescimento entre seis e dezoito meses de idade, problemas esqueléticos, hepatoesplenomegalia, distúrbios cardíacos, surdêz, etc. Hidrocefalia pode ocorrer. Há retardo global no desenvolvimento e a morte ocorre, em geral na infância em decorrência de complicações respiratórias ou cardiacas.
           
            A síndrome de Goldenhar, que fáz parte do espectro das desordens oculo-auriculovertebrais foi observada em associação com AI em duas meninas descritas por Landgren e col. em 1992.Esta condição se caracteriza por uma associação de anomalias que representam problemas na morfogenese do 1° e 2° arcos branquiais acompanhando-se, por vezes,  por anomalias vertebrais e oculares. As anormalidades encontradas são, em geral assimétricas e incluem hipoplasia malar, maxilar ou mandibular, hipoplasia da musculatura facial,anomalias do ouvido médio com perda auditiva, anomalias funcionais da lingua e microssomia hemifacial. A  Sabendo-se que o tipo das anormalidades físicas encontradas nesta síndrome sugerem uma disfunção das estruturas neurais ocorrendo na segunda metade do primeiro trimestre da gestação, os autores sugerem que o AI possa ser causado em consequência de alterações ocorridas nesta fase da gestação. A ocorrência estimada para a síndrome de Godenhar é de 1: 3 000 a 1: 5 000 com discreto predominio no sexo masculino. Cerca de 13% dos casos apresentam, também, retardo mental. A etiologia é desconhecida.
           
            O trabalho de Holroyd e col. (1991) descreve a associação entre o AI e a síndrome de Joubert. Esta síndrome é uma condição transmitida de forma autossômica recessiva caracterizada por agenesia parcial ou total do vermis cerebelar, taquipneia episódica alternando-se com apneias prolongadas, movimentos oculares anormais, protrusão da língua, hipotonia, ataxia e retardo mental. O retardo mental é, em geral severo ou profundo porém, eventualmente, pode ser leve. Outras anormalidades já foram descritas tais como amaurose, espasmos faciais, sindactilia, doença cística renal, colobomas e ptose palpebral. O diagnóstico é feito com base no quadro clinico descrito e a hipoplasia ou agenesia do vermis cerebelar pode ser confirmada por algum dos exames de neuroimagem. Alterações em outras estruturas encefálicas já foram descritas: dilatação do 4°  ventrículo, displasias dos núcleos cerebelares, diminuição da ponte, ausência da decussação dos feixes piramidais, anormalidades do trato trigeminal e uma pequena meningocele occipital. Os dois pacientes descritos, um casal de irmãos, apresentavam retardo mental moderado e a menina com 6 anos de idade foi diagnosticada como autista preenchendo os critérios do DSM-III-R. Seu irmão, com 3 anos e meio, apresentava também várias peculiaridades comportamentais mas não pôde ser caracterizado como autista. A associação descrita é interessante levando-se em conta que sua marca maior, a malformação cerebelar de linha média implica o cerebelo estrutura que tem sido, com frequência, descrita como anormal em vários outros casos de autismo. Desta forma, este trabalho aponta, mais uma vez, para  uma possível  relação entre uma alteração precoce do cerebelo e a síndrome comportamental do AI.
           
            A síndrome de Laurence-Moon-Biedl se manifesta pela associação de obesidade, hipogenitalismo, retardo mental, polidactilia e pigmentação retiniana.           
           
            A síndrome de Noonan, de etiologia desconhecida, ocorre de modo esporádico na maior parte dos casos.Os indivíduos afetados apresentam baixa estatura, pregas epicânticas com ptose palpebral, hipertelorismo, miopia, estrabismo, nistagmo. As orelhas são dismórficas e de baixa implantação. Há pescoço com prega alar e baixa implanmtação dos cabellos. Alterações esqueléticas são comuns Retardo mental ocorre em 25% dos casos.      

A síndrome de Rett (SR) é uma condição de etiologia desconhecida , descrita em 1966 por Andreas Rett que, na sua forma tipica ocorre exclusivamente em meninas. Afeta meninas que são aparentemente normais até o final do 6°-18° mes de vida quando há regressão psicomotora e social, retardo no crescimento craniano, comportamentos autisticos e movimentos estereotipados das mãos. Cêrca de 80% das meninas com SR são diagnosticadas, nos periodos iniciais da doença como autistas, razão pela qual estamos discutindo esta condição aqui. Segundo o próprio Rett, esta condição é diversa do AI e tem que ser dele diferenciado uma vez que há uma seérie de aspectos bastante diferentes entre as duas condições. Esta opinião não é, entretanto universal uma vez que alguns autores discutem se a SR deveria ser, realmente, considerada como um tipo específico de distúrbio abrangente ou se deveria ser considerada como uma das uma condições clinicas associadas ao AI. Além dos sintomas descritos acima, outros estão frequentemente associados: disfunção respiratória (hiperpnéia, apnéias,etc), escoliose, distúrbios tróficos das extremidades,etc.. Com a evolução do quadro o comportamento “autistico “melhora, o contacto social torna-se mais fácil, podem ocorrer manifestações epilépticas e há deterioração motora progressiva. O nível mental e a linguagem serão bastante comprometidos.
            Já é clássico afirmar-se que o AI infantil é um quadro inteiramente diverso da esquizofrenia infantil porem na literatura mais recente podemos encontrar algumas referências sobre a coexitência de quadros autisticos e síndromes esquizofrenicas. Um trabalho que chama a atenção para algum tipo de relação entre o AI e quadros de tipo esquizofrênico é o de Sverd e Montero (1993). Estes autores decrevem duas crianças nas quais foi feito o diagnóstico de desordem autistica, psicose tipo-esaquizofrenica e síndrome de Tourette. Segundo estes autores, haveria evidências no sentido de que um sub-grupo de crianças autistas apresentam risco de desenvolvimento de sintomas de tipo esquizofrenico e que a síndrome de Tourette poderia estar presente neste sub-grupo. A síndrome de Tourette (ST) é uma condição hereditária, transmitida de forma autossômica dominante, relativamente comum, que tem como característica importante a presença de tics. Estes tics usualmente afetam a musculatura da face e podem se acompanhar, mais tarde por vários tipos de vocalizações. Com o passar do tempo uma parte destas vocalizações se transforma em palavras e podem ocorrer coprolalia e ecolalia. Afeta predominantemente homens numa proporção de 4:1. Outras manifestações são alucinações, ideias paranóides, pensamento esquizotipico e psicose tipo-esquizofrênica. A possibilidade da associação descrita entre AI, ST e psicose tipo-esquizofrenica ter ocorrido por acaso é de 1 para 100 milhões de crianças, consideradas as taxas de prevalência para as tres condições implicadas que são de 1 para 100 meninos para a ST, 10 casos de AI para 10 000 e 1 caso de esquizofrenia por 1000 crianças.  Outros distúrbios do comportamento que tem sido observados nesta síndrome são a desordem do deficit da atenção com hiperatividade (DDA+H), dificuldades do aprendizado e distúrbios do sono.
            A síndrome de Wlilliams se caracteriza pela associação de um aspecto facial mais ou menos típico, retardo mental e estenose aortica supravalvular O facies chama a atenção pela presença de fendas palpebrais curtas, ponte nasal deprimida, pregas epicanticas, aumento do tecido subcutâneo periorbital, olhos azuis e aspecto estrelado da iris, narinas antevertidas, um philtrum. longo,, lábios proeminentes com a boca entreaberta (Jones,1988). Há retardo no crescimento de inicio pré-natal, microcefalia, voz rouca e varias outras anormalidades em vários sistemas. Muito embora as crianças afetadas tenham sido descritas como tendo um comportamento extrovertido e falantes com um distúrbio da linguagem de tipo “cocktail party manner”, a associação com AI tem sido observada em alguns casos.

Algumas doenças infecciosas, notadamente virais, tem sido associadas com casos de AI. Como podemos observar no quadro 2, uma série destas condições tem sido implicadas porem deveremos levar em conta que o número total de casos descritos é reduzido, exceção feita à síndrome de rubéola congênita que contribui com um número mais significativo .As infeccões implicadas são, na sua maioria, pré-natais. Como é bastante bem conhecido, crianças com a síndrome da rubéola congênita podem ter comprometimento de vários orgãos e em decorrência deste envolvimento abrangente ,apresentar sinais e sintomas bastante variados tais como surdez, cegueira, problemas cardíacos, anormalidades esqueléticas e alterações do SNC. Estas últimas podem incluir quadros de retardo mental variando de leves a severos, distúrbios do comportamento e manifestações epilepticas. Nestas crianças não é incomum a associação de surdêz com autismo.
             
            Quadros de autismo tem sido descritos em associação com encefalites causadas pelo herpes simplex. Delong e col. (1981) descreveram três crianças com idades entre 5 e 11 anos que apresentaram quadros de encefalite aguda acompanhados por características autisticas que desapareceram após o restabelecimento dos pacientes. Um dos pacientes apresentava títulos elevados para o herpes simplex, tomografia que mostrava extensas lesões do lobo temporal, principalmente do lado esquerdo. Os outros dois pacientes apresentavam tomografias normais e não se conseguiu identificar o agente etiológico.Gillberg (1986) descreveu o caso de uma menina com 14 anos de idade que desenvolveu quadro autistico após encefalite pelo herpes simplex. A tomografia mostrou lesões difusas comprometendo, também, os lobos temporais com envolvimento medial das regiões inferiores dos lobos parietais. Os sintomas autisticos persistiram por um bom período após o desaparecimento dos sintomas agudos da encefalite (febre, alteração da consciência,etc.) Os casos descritos acima se enquadram nos critérios de diagnóstico do autismo exceto pela idade de início da sintomatologia. Ghaziuddin e col. (1992) descrevem dois pacientes do sexo masculino, com 4 e 11 anos de idade que foram encaminhados para avaliação de quadros de AI e que apresentavam evidências pregressas de infeção herpética do SNC. Não foi possivel determinar-se a exata epoca da infecção mas há indícios de que tenham ocorrido no período intrauterino ou pósnatal precoce. Em um dos pacientes a infecção foi demonstrada pela presença de títulos elevados de anticorpos específicos e pelo comprometimento dos lobos temporais, comprovado pela tomografia computadorizada. No paciente mais velho, o comprometimento do SNC foi hipotetizado pelas alterações da consciência, crises convulsivas clônicas lateralizadas, alterações eletrencefalográficas e alterações do liquor. A origem herpética foi sugerida pela cultura de material de vesícula cutânea que a criança apresentou na região da palpebra por ocasião do quadro agudo. O virus do herpes simplex tem predileção pelos lobos temporais e vários estudos tem implicado os lobos temporais na patogênese do AI o que não significa dizer que patologias do lobo temporal sejam comumente associadas com quadros de autismo. É importante frizar que nos casos descritos, o autismo e a infecção ocorreram muito precocemente no desenvolvimento destes pacientes e lesões que ocorrem mais tarde, nas mesmas regiões poderão levar a quadros inteiramente diversos
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            ASPECTOS GENÉTICOS
           
            A importância de fatores genéticos como determinantes do AI tem sido amplamente investigada. Dentro desta vertente, três aspectos tem sido estudados: (1) a concentração familiar de casos de AI: autismo é mais comum entre irmãos de crianças afetadas; (2) a concentração familiar de outras condições e/ou características em familiares de autistas: a presença de uma série de alterações discretas porém, possivelmente relacionadas com o AI em parentes próximos da indivíduos afetados  e (3) a conhecida associação entre o AI e várias condições de origem  genética.(Folstein e Piven,1991).
            No que se refere à prevalência de AI entre irmãos, excluidos os casos em que o AI se associa à uma outra condição de base genética, ela é estimada em cerca de 2-3%. Este número, apesar de pequeno em valores absolutos é, ainda assim, de cinquenta a cem vezes maior do que a prevalência estimada para o AI na população geral que é de cerca de 4-5:   10 000. Ritvo e col. (1989) estudando duzentas e quarenta e uma crianças autistas encontraram 20/297 famílias (9.7%) com mais de um filho com AI (não gêmeos) e os autôres sugerem a existência de um sub-grupo familiar de AI. Em seu conjunTo, os trabalhos que reportam a incidência de irmãos ( não gêmeos) afetados pelo AI registram taxas de 2 a 6%  entretanto, números referentes à prevalência de AI entre irmãos devem ser analisados com cuidado pois podem ser mascarados (subestimados) pois é possível que em famílias onde o primeiro filho apresenta AI, em função de todas as dificuldades inerentes ao quadro, o casal opte por não ter mais filhos.
            Estudos mais antigos realizados com gêmeos sugerem que a concordância no caso de gêmeos MZ seria maior do que a encontrada em gêmeos DZ.Os dados de Folstein e Rutter (1977) baseiam-se na avaliação de vinte e um pares de gêmeos do mesmo sexo nos quais, pelo menos um deles apresentava AI. A taxa de concordância entre os gêmeos MZ foi de 36% (4/11) e de 0% (0/10) entre os DZ. Nenhum dos pares concordantes apresentava o fra(X) enquanto que um dos pares discordantes (meninas) apresentava esta anormalidade cromossômica. Aspecto interessante, assinalado pelos autores é de que entre os pares MZ discordantes, o gêmeo autista apresentava, mais frequentemente, história sugestiva de insulto pré ou perinatal. Resultados similares, no que se refere à taxas de concordância para o AI foram publicados por Lecouteur e col. (1989). Diferenças de concordância significativas foram, também, encontradas por Steffenburg e col. (1986) e por Ritvo e col. (1985) que  reportaram taxas de 89% e 96% , respectivamente, para MZ .O mesmo estudo de Ritvo é o unico publicado que refere uma taxa de concordância de 24% em pares de gêmeos DZ. Gillberg (1983) descreveu o caso de trigêmeos idênticos com quadro de AI e fra(X).
            A observação de algumas características peculiares entre familiares diretos de crianças com AI levou ä investigação das famílias envolvidas. Varios aspectos tem sido estudados e descritos como mais comuns nestas famílias do que em grupos controle.
            Vários autores tem procurado identificar prejuizos cognitivos nestas famílias. O estudo com gêmeos de Folstein e Rutter (1977) assinalou uma taxa mais elevada de defeitos cognitivos (distúrbios de leitura, do soletrar e fono-articulatórios; retardo na aquisição da linguagem e retardo mental) nos gêmeos MZ discordantes para o AI (6/7) do que nos DZ não concordantes  (1/10). A taxa de concordância para os prejuizos cognitivos (incluindo-se os diagnosticados como autistas) era de 82% para os pares MZ e de 10% para os pares DZ. Estes dados levaram os autores a sugerir que os prejuizos cognitivos descritos pudessem ser considerados como uma expressão atenuada, porem relacionada a uma anormalidade genética subjacente ao AI. August e col. (1981) testaram leitura, o soletrar e QI em irmãos de crianças autistas comparando os resultados com os obtidos em irmãos de crianças com síndrome de Down (grupo controle) e encontraram uma ocorrência maior de prejuizos cognitivos entre os irmãos dos autistas. É preciso salientar-se, entretanto, que as dificuldades em leitura e no soletrar foram observadas apenas em irmãos cujos QI eram inferiores a 90 e que eram, também, irmãos de autistas com deficiência mental. Por esta razão os autores sugerem que a agregação de prejuizos cognitivos pode refletir uma associação entre a herança de defeitos cognitivos e retardo mental e não uma associação entre os defeitos cognitivos e o autismo. A procura de defeitos cognitivos entre familiares de autistas adultos foi objeto de trabalho de Piven e col. (1989). Mães de trinta e sete  pacientes foram entrevistadas a respeito de seus outros filhos (sessenta e sete). Em 15% dos irmãos , havia a referência a dificuldades cognitivas quando crianças. Nenhum destes irmãos era deficiente mental e a maior parte de seus problemas referia-se a dificuldades na leitura e no soletrar.Neste estudo não houve associação entre o QI do irmão autista e a presença de desordens cognitivas nos irmãos. Estudo de Macdonald e col. (1989) descreve achados similares entre parentes próximos de crianças autistas .
            Na descrição do AI, Kanner e Eisenberg (1945-1955) observaram entre os pais das crianças afetadas comportamentos tais como seriedade, perfeccionismo, interêsse acentuado em idéias abstratas e um aparente desinterêsse em desenvolver relações mais próximas com os outros. Esta observação os levou à errônea conclusão de que eram a “causa”do autismo  que ocorreria como resultado de formas inadequadas de criar os filhos. Conhecemos hoje evidências de que o autismo não decorre de formas inadequadas de criação mas, por outro lado, algumas peculiaridades de personalidade tem sido descritas em pais e irmãos de indivíduos afetados. Macdonald e col. (1989) e DeLong e Dwyer (1988) descreveram severos prejuizos sociais entre parentes próximos de pacientes autistas. Em um estudo de seguimento da amostra de gêmeos estudada inicialmente por Folstein e Rutter (1977), Lecouteur e col (1989) encontraram uma alta taxa de prejuizos sociais nos gêmeos não autistas, que foram investigados 10 anos após o primeiro estudo. Macdonald e col. (1989) encontraram defeitos sociais “autistic-like” em 12% de parentes de primeiro grau de indivíduos autistas e 0% em parentes de indivíduos com síndrome de Down. Piven e col. (1989) entrevistaram familiares próximos de pacientes autistas e observaram que eles se referiam a si mesmos, com mais frequência do que indivíduos controle, como sendo isolados, sem muito tacto, ansiosos e preocupados e hipersensíveis à críticas.Outro grupo de estudos, ainda com relação a possíveis alterações que seriam mais frequentes entre parentes próximos de autistas referem-se ao estudo da linguagem.Wolff e col. (1988)  assinalaram que pais de crianças autistas eram diferentes de indivíduos controle em vários aspectos da linguagem. Em estudo destinado a avaliar o uso social da comunicação, Landa (1989) descreveu maiores taxas de prejuizos no uso social da linguagem  (linguagem pragmática) e na habilidade para contar histórias (discurso narrativo) em pais de pacientes autistas do que em indivíduos controle. Boa parte destes indivíduos testados perdiam-se em muitos detalhes e descrições vagas; não conseguiam manter uma conversação e quando contavam histórias não conseguiam chegar à uma conclusão que fizesse sentido. Estes achados não tinham relação com o QI ou nivel educacional dos indivíduos.
            Outra vertente interessante, no que se refere aos aspectos genéticos refere-se ao estudo da associação observada entre o AI e várias desordens que tem determinação genética. Apenas algumas destas condições tem sido descritas e as associações observadas não parecem ser ocasionais.
            Uma destas é com refere-se ao marcador citogenético localizado no Xq27.3  com a síndrome do sítio frágil do cromossomo X  [fra(X)] ou síndrome de Martin-Bell. Esta condição será descrita logo mais, quando nos ocuparmos especificamente das alterações cromossômicas relacionadas ao AI..Sabe-se ser a segunda mais comum causa cromossômica de retardo mental. Pode apresentar-se com algumas características fenotipicas mais ou menos óbvias e tem sido observada associando-se a quadros de autismo. A ocorrência desta anormalidade cromossômica tem sido encontrada em 0% a 16% de pacientes autistas (Blomquist e col. 1985;Goldfine e col.1985).
            Outras associações que tem sido observadas, e que já foram citadas anteriormente logo no início deste capítulo, tais como a esclerose tuberosa (autossômica dominante), a fenilcetonúria não tratada (autossômica recessiva) e possívelmente a neurofibromatose (autossômica dominante).
            Os mecanismos genéticos em jogo não são, ainda, bem compreendidos. Uma vez que estamos diante de uma síndrome comportamental que tem múltiplas etiologias é muito possivel que tenhamos, também ,uma heterogenicidade genética. É muito provável que estejamos frente a mecanismos genéticos diferentes em indivíduos autistas com X-frágil, esclerose tuberosa e outras condições diversas.Nos indivíduos autistas que não apresentam evidências de desordens genéticas, uma variedade de mecanismos poderiam estar em jogo tais como autossômico recessivo, herança ligada ao X , modelos multifatoriais e poligênicos (Smalley,1991). Se é verdade que a frequência de irmãos afetados é muito baixa para se poder afirmar uma herança autossômica recessiva em todos os casos, é ainda possível que este modelo esteja presente em um sub-grupo de indivíduos. Alguns estudos mostram resultados consistentes com herança autossômica recessiva e não consistentes com um modelo multifatorial (Ritvo e col. 1985). A evidente predominância de meninos afetados sugere uma condição dominante ligada ao cromossomo X. Uma forma multifatorial seria uma possibilidade viável em alguns casos Mecanismo multigenico poderia ser uma forma de explicar formas atenuadas, presentes sob a forma de prejuizos cognitivos e sociais frequentemente observados em parentes próximos de indivíduos autistas. Uma outra perspectiva, mais recente, refere-se aos estudos com mapeamento de genes e a tentativa de estabelecer  sua identidade e em que cromossomo se localiza. Uma vez que, como veremos mais adiante, várias alterações tem sido descritas no que se refere ao metabolismo das monoaminas (serotonina, dopamina e norepinefrina) , Héraut e col. (1993) propuseram, como hipótese de trabalho, que houvesse uma associação entre autismo e anomalias de genes responsáveis pelos enzimas envolvidos nas vias monaminérgicas: tirosina-hidroxilase (TH), dopamina-hidroxilase (DBH) e triptofano-hidroxilase (TpH). Baseados em outros estudos, os autores hipotetizaram que pudesse haver uma associação entre o autismo e anomalias do gene HRAS-1. Este gene localiza-se na ponta do braço curto do cromossomo 11 (11p15) e próximo ao gene que codifica a TH..Foram estudados 50 pacientes autistas com idades variando entre 2 e 19 anos, diagnosticados de acordo com os critérios do DSM-III-R (1987). Os resultados obtidos não puderam comprovar a associação entre autismo e os locais ocupados pelas enzimas responsáveis pela codificação dos enzimas envolvidos na síntese das monoaminas, entretanto, mostraram uma associação positiva entre o autismo e o locus para o gene HRAS-1. Esta associação é interessante porque este gene localiza-se proximamente ao gene responsável pela codificação do TH no cromossomo 11 e  os dois genes mostram-se molecularmente próximos; por outro lado, o gene HRAS-1 mostra-se relacionado a marcadores envolvidos no metabolismo das monoaminas. Caso os resultados deste estudo sejam comprovados, levantariam a possibilidade de uma relação entre o locus no cromossomo 11 (11p15-5) e o (s) gene (s) do autismo e outras desordens mentais.
            Para finalizar os estudos envolvendo os aspectos genéticos no AI podemos dizer que há algumas condições genéticamemnte determinadas que podem se associar ao AI. Entre os casos de etiologia não conhecida há  evidências no sentido de uma maior probabilidade de irmãos de autistas serem., também, afetados quando comparados com a população geral. Parece, também, que tanto irmãos quanto os pais tem maior propensão para apresentarem prejuizos cognitivos e sociais que são mais discretos porém semelhantes aos observados no autismo. Há evidências de que alguns fatores podem modificar esta propensão genética tais como o sexo do individuo, Q.I. e insultos pré e perinatais.

            ANORMALIDADES CROMOSSÔMICAS

            Várias alterações cromossômicas têm sido descritas em indivíduos autistas (Brunoni,1992).
            A ocorrência da síndrome do sítio frágil do cromossomo X (fra(X)) em associação com o AI tem sido estudada por vários autores com resultados muito discrepantes. Sabe-se que esta alteração cromossômica pode ser demonstrada em cêrca de 10% dos pacientes com retardo mental. É , portanto, uma das causas mais frequentes de retardo mental associada a anormalidades cromossômicas ao lado da síndrome de Down. Admite-se que cêrca de 80% dos homens portadores do fra(X) apresentem algum gráu de retardo mental enquanto que este tipo de prejuízo está presente em cêrca de 20% das mulheres portadoras. Assim sendo, deve ficar claro que estamos diante de uma condição em que 80% das mulheres portadoras podem ser, clinicamente, normais com chance de 50% de terem filhos do sexo masculino afetados por algum grau de prejuizo intelectual. Em estudo multicêntrico realizado na Suécia, Blomquist e col. (1985) estudaram citogenéticamente cento e duas crianças diagnosticadas como autistas de acordo com os critérios do DSM-III. O fra(X) foi demonstrado em 13/83 meninos estudados e em nenhuma das meninas. A percentagem de células com o X- frágil variou de 1% a 70%, não tendo sido observada correlação entre o percentual de células anômalas e o grau de comprometimento clinico. Nêste estudo, portanto, 16% dos meninos autistas apresentavam fra(X). Em casos de retardo mental sem autismo, o achado do fra(X) é maior nos grupos com maior prejuizo intelectual. Nêste estudo, contudo, apenas 30% dos portadores de fra(X) e autismo apresentavam retardo mental em grau severo. Os autôres concluem que o fra(X) é um marcador biológico frequente em casos de AI mas chamam a atenção para o fato de sua presença não explica, por si só, necessáriamente, o quadro clinico do autismo. Traebjaerg e Kure (1991) estudaram trinta e dois pacientes com diagnóstico de autismo e encontraram fra(X) em 2/20 dos meninos e em 0/12 das meninas. Estudos multicêntricos envolvendo diversos países demonstraram uma prevalência de 2.4% a 15% dos homens com autismo. Admite-se, atualmente, que a síndrome do fra(X) esteja presente em cêrca de 10% dos indivíduos com retardo mental e em cêrca de 50% dos casos de retardo mental ligado ao cromossomo X (Turk,1992). Bailey e col (1993) estudaram a prevalência do X-frágill em uma população de autistas compreendendo alguns pares de gêmeos e crianças sem irmãos; utilizando-se de critérios citogenéticos bastante estritos e encontraram 1.6% , como média ,entre os vários grupos investigados, com a referida alteração cromossômica. Em nenhum dos grupos investigados a prevalência foi superior a 2,5% e os autores concluem, utilizando seus resultados e os de trabalhos préviamente publicados, que a prevalência mais provável é da ordem de 6.9%. Chamam a atenção para o fato de que seria conveniente que o diagnóstico fôsse firmado nos casos em que ,pelo menos, 3-4% das células examinadas apresentem a anomalia cromossômica e admitem que com a possibilidade de se proceder ao exame molecular, além do citogenético, nossa possibilidade de esclarecer o diagnóstico será mais fidedigna. Concordamos com esta conduta pois temos tido vários casos em que o exame citogenético mostrou a presença de X-frágil em 1-2% das celulas (100 celulas examinadas) e nos quais o estudo molecular, realizado posteriormente,  não confirmou o diagnóstico. Muito embora não existam características físicas que possam ser consideradas patognomônicas, uma variedade de estigmas fenotípicos pode ser encontrada levantando a suspeita diagnóstica da condição porém deve-se levar em conta que,em geral, estes estigmas sómente estarão presentes após a puberdade. Em alguns casos, entretanto, mesmo crianças jovens já demonstram alguns destes sinais sugestivos, como nos casos que ilustram este capítulo, pois escolhemos estas fotografias por demonstrarem o fenótipo típico. Dentre as características físicas mais típicas podemos citar o facies longo e estreito, macrocrania, fronte estreita e proeminente, palato ogival e ponte nasal estreita e alongada. Macroorquidismo (aumento do volume dos testículos) está presente na maioria dos pacientes após a puberdade. Hipotonia muscular, frouxidão articular, retardo na aquisição da fala e hiperatividade são frequentes. Alterações esqueléticas e cardio-vasculares podem ser observadas da mesma forma que importantes dificuldades fono-articulatórias. Como já foi descrito anteriormente, em número variável de casos poderemos encontrar o quadro do autismo (Schwartzman, 1991).O que temos observado, em boa parte dos casos de fra(X) identificados em nossa clínica, são distúrbios do comportamento onde a hiperatividade é muito marcante, atrasos e distúrbios da fala/linguagem e alguns comportamentos que sugerem, lembram ,os comportamentos do autista. Em boa parte destes casos, muito embora se possa pensar no AI, pode-se perceber que se trata de crianças com uma interação interpessoal e uma afetividade melhores do que as que encontramos no AI. Em certo número dos casos,entretanto, nos deparamos com quadros absolutamente identicos aos demonstrados por crianças autistas não portadoras desta alteração cromossômica. O fenótipo descrito já era conhecido com o epônimo de síndrome de Martin-Bell. A identificação desta condição representou um avanço importante na compreensão de um fato conhecido há muito tempo qual seja o número maior de pacientes do sexo masculino que apresentam retardo mental. A explicação para este fato está no fato, agora conhecido, de que várias condições, além do fra(X), que determinam graus variáveis de retardo mental, são transmitidos por uma forma de herança ligada ao cromossomo X. A anomalia citogenética que deu origem à denominação da síndrome é uma constricção hipocrômica na porção distal do braço longo do cromossomo X na posição Xq27-3. Para que esta alteração possa ser visualizada é necessário cultivar os linfócitos em meios de cultura pobres em folato e sua evidenciação pode ser facilitada pela privação em timidina e pela adição de agentes citotóxicos como o metrotexate. Mesmo com estas técnicas sabe-se que apenas uma determinada proporção de indivíduos com o fenótipo de Martin-Bell  apresentará a alteração no exame e quando presente, esta alteração poderá ser demonstrada em apenas uma proporção das células estudadas, variando de menos de 6% a mais de 60% situando-se, em média, entre 10-40%. Para um diagnóstico citogenético pelo menos cinquenta células deverão ser analisadas em homens e pelo menos duzentas em mulheres. Atualmente, conforme já mencionamos acima, pode ser feita a identificação molecular desta alteração. O diagnóstico pré-natal desta condição já tem sido realizado, com sucesso, em alguns países.





Várias outras alterações cromossômicas tem sido descritas em casos de AI tais como 46XY.t(14-16)(q32.3;q22);46,XY,inv(5)(p13.3p15.33; 46,XX,+der(22),t(11:22)q23:q11 e 18 q-.Três casos em que o quadro do autismo se associava com retardo no desenvolvimento psicomotor, hipotonia muscular e crises convulsivas apresentavam uma deleção do braço longo do cromossomo 1 (46,XX,del(1)(q43). Blackman e col. (1991) descreveram o caso de um menino autista que apresentava duplicação parcial do braço curto do cromossomo Y. Este caso seria, segundo os autores, o sexto caso publicado de autismo associado à aneuploidia do cromossomo Y porem o primeiro com cromossomo Y isodicêntrico. O fenótipo da criança se caracterizava pela presença de microcefalia. Gillberg e col. (1991) descreveram seis meninos que apresentavam autismo, retardo mental e alguns estigmas físicos: hipotonia muscular, epilepsia, cifo-escoliose e retardo pondero-estatural. Todos os pacientes apresentavam um cromossomo extranumerário e os autores admitem que se trate de uma trissomia parcial do cromossomo 15. Outro menino com autismo apresentava um rearranjo cromossômico complexo envolvendo os cromossomos 1, 7 e 21 (Lopreiato e Wulfsberg 1992). Casos de com trissomia 21( síndrome de Down) tem sido encontrados em associação com o autismo, como veremos mais adiante.

           


            FATÔRES PRÉ E PERINATAIS
           
            Encontramos na literatura um número significativo de trabalhos nos quais os autôres investigaram as condições pré e perinatais de risco ou francamente patológicas relatadas em pacientes portadores de AI. Neste tipo de estudo, o que se procura determinar é a possível importância dos referidos fatores na gênese ou, ao menos, como participantes na determinação do quadro do AI.. Como se pode observar da leitura destes trabalhos eles se utilizam, com grande frequência ,de uma metodologia inadequada ou então, tão diversa entre os vários autôres que suas conclusões podem ser contestadas e a comparação entre estudos diversos muito dificultada ( Nelson,1991). De qualquer forma, uma vez que este tipo de evidência tem sido estudada nos parece que, mesmo com as ressalvas acima formuladas vale à pena uma revisão de alguns estudos desta categoria.
            Kolvin e col. (1971) compararam um grupo de crianças autistas cuja sintomatologia se iniciou antes dos três anos de idade com outro grupo com início da sintomatologia mais tardia. Nas histórias da crianças com início mais precoce, encontraram, mais frequentemente, referências à rubéola e toxoplasmose na gestação, prematuridade, parto por cesareana, quadros de encefalites e espasmos infantís. Mason-Brothers e col. (1987) compararam crianças autistas que eram casos isolados, com crianças provindas de familias que apresentavam mais de um autista. Aparentemente, fatores não genéticos, moléstias tipo influenza e sangramentos durante a gravidez eram mais comuns no grupo de crianças que eram casos isolados dentro de suas famílias. Neste mesmo grupo, parto espontâneo era menos frequente. Lobascher e col. (1970) estudaram, de forma retrospectiva, vinte pacientes autistas dos quais quatorze apresentavam evidências definidas de prejuízo neurológico sendo que sete apresentavam epilepsia e oito tinham dificuldades motoras. Os dados obtidos nesta população, em comparação com os encontrados em um grupo controle mostravam que apresentavam, com maior frequência, história de pós-maturidade sendo que 25% destes foram considerados pequenos para a idade gestacional (PIG); no mesmo estudo, foram frequentes os problemas ocorridos no momento do parto  ( os autôres caracterizam mal estes “problemas”) e no período neonatal. Anormalidades do parto e período neo-natal foram bastante mais frequentes do que em um grupo controle. Nos antecedentes familiares dos pacientes observaram a ocorrência maior de alcoolismo, doenças psiquiátricas, retardo mental, epilepsia e outros problemas de saúde tais como tuberculose, febre reumática, doença de Parkinson, enxaqueca, úlcera gastro-duodenal e alergias. Estudo de Knobloch e Pasamanick (1975), comparou uma população constituida por cinquenta pacientes com diagnóstico de autismo, sendo que mais da metade deles apresentava, também, Paralisia Cerebral ou outra condição clínica específica,  com um grupo portador de problemas neurológicos ( sem autismo) e outro de indivíduos normais. Constataram no grupo de autistas, maior  incidência de baixo pêso de nascimento, toxemia e/ou sangramento e de complicações neonatais. Estas ultimas mostraram-se similares nos grupos de autistas e de portadores de outras condições neurológicas.         Estudando vinte e um pares de gêmeos dos quais um, ao menos, apresentava AI, Folstein e Rutter (1977)  demonstraram que em onze casos, que eram discordantes quanto à presença do AI, os dados de anamnese mostravam a maior ocorrência de parto prolongado, anomalias congênitas múltiplas, doença hemolítica, problemas respiratórios e convulsões no período neonatal , no gêmeo afetado. Finnegan e Quarrington (1979) compararam as fichas médicas de autistas, irmãos não afetados e dados publicados na literatura pertinente. Apresentação pélvica, baixo pêso ao nascimento, baixos índices de Apgar, doença hemolítica e dificuldades respiratórias foram mais frequentes entre os vinte e três autistas estudados do que na população geral. A referência à mecônio foi a única alteração que diferenciou, de forma significativa, quinze dos autistas de seus irmãos . Segundo Deykin e Mahon (1979,1980), a ocorrência de moléstias virais seria mais comum durante a gestação de crianças autistas. Os mesmos autores, estudando cento e dezoito crianças autistas e duzentas e quarenta e seis irmãos relataram que o uso de medicamentos durante a gravidez teria sido o único fator pré-natal identificado que estaria presente mais frequentemente na gestação do autista quando comparada com a de seus irmãos. Tsai e Stewart (1983) encontraram uma diferença na idade materna em um grupo de 113 crianças autistas, havendo mais mães com idade superior a 35 anos no grupo estudado quando comparado aos casos controle.
            Estudos de Gillberg e Gillberg (1983) e de Bryson e col. (1988), utilizando os índices de “otimalidade “ indicaram que a presença de complicações perinatais foi o dado que melhor diferenciou pacientes autistas de indivíduos controle e que dificuldades prè-natais estavam presentes, também, com frequência. Fato importante assinalado no primeiro destes dois ultimos trabalhos é o de que todas as crianças autistas que apresentaram problemas no periodo neonatal apresentaram, também, algum tipo de dificuldade pré-natal. Levy e col. (1988) se utilizando, também, do índice de “otimalidade”, compararam cinquenta e nove crianças autistas com vinte e oito crianças não autistas de inteligência similar. Apresentações fetais anormais foram mais frequentes entre os autistas enquanto que a presença de liquido meconial, Apgar baixo e necessidade de internação na unidade de cuidados intensivos foram mais frequentes nos indivíduos controle. Comparando duzentos e quarenta e um pacientes autistas com sessenta e dois irmãos não autistas, Mason-Brothers e col. (1990) não encontraram diferenças na presença de fatôres  de risco pré e perinatais nos dois grupos e não puderam confirmar, portanto, os resultados de vários estudos anteriores.
            Evidentemente os resultados descritos acima devem ser interpretados com cuidado pois, mesmo que seja real a maior incidência destas alterações entre crianças com AI, permanece a questão se estas anormalidades podem ser consideradas como de importância causal pois é óbvio que várias destas alterações descritas poderiam ocorrer já como consequência de uma patologia anterior do bebê e, neste caso deveriam ser consideradas como consequência e não causa. A apresentação pélvica é mais frequente em crianças prematuras e nas que apresentam mal formações e anormalidades do tonus muscular e vemos, desta forma, que problemas intrínsecos do bebê podem predispôr à apresentações anormais. Problemas neonatais foram apontados, em vários estudos, como sendo mais frequentes em crianças autistas: baixo Apgar, problemas respiratórios e outros e é evidente que estes problemas são inespecíficos e frequentemente associados com prematuridade e baixa vitalidade, em geral. Crianças com mal formações apresentam, com frequência, dificuldades respiratórias e índices de Apgar baixos.
            Podemos concluir a partir dos estudos descritos de que há algumas evidências sugerindo que certas condições anormais da gestação e dos primeiros dias de vida podem ser encontradas, mais frequentemente, entre crianças que apresentarão o quadro do AI do que em crianças normais porém as alterações descritas parecem ser inconsistentes e inespecíficas não podendo, em nenhuma hipótese servir para uma previsão de um possivel quadro autista no futuro. Voltamos a insistir no fato de que, mesmo quando presentes, sua relação enquanto  “causa” do AI não pode ser afirmada.
           
            ÍNDICES DE FUNÇÃO NEURAL

            ELETRENCEFALOGRAFIA
           
            O eletrencefalograma (EEG) foi uma das primeiras investigações neurofisiológicas estudadas no AI. Sabe-se que há um elevado indice de anormalidades bioelétricas e de epilepsia em casos de autismo e estes fatos tem sido utilizados como argumentos a favôr de uma base biológica para esta condição. Estudando cinquenta e oito crianças com autismo, White e col. (1964) encontraram anormalidades elétricas em 58% e epilepsia em 19% dos casos. Estudos posteriores relataram anormalidades variando entre 10% e 83% dependendo dos critérios utilizados para a seleção dos pacientes, da metodologia utilizada para o registro e, óbviamente ,da interpretação dos resultados. A ocorrência de crises convulsivas, por estes mesmos estudos variou de 10% a 25% dos casos deixando claro, desde logo que, da mesma maneira que ocorre em outras condições e mesmo em grupos controle, a presença de alterações eletrencefalográficas não se acompanha necessáriamente por fenômenos epilépticos e não permitem a infererência de estes indivíduos apresentão epilepsia. Estudando cento e quanrenta e sete crianças autistas Small (1975) descreveu anormalidades elétricas em 65% delas e que consistiam de pontas focais, complexos espícula-onda lenta e atividade irritativa multifocal. O autôr chamou a atenção para alguns apsectos técnicos relevantes qual seja o número de traçados obtidos para cada criança e as condições em que eram obtidos. Assim sendo, ele mostra que nos casos em que se realizou apenas um traçado a ocorrência de anormalidades foi de 40% passando para 60% quando da realização de dois e para 80% quando foram obtidos três ou mais traçados para cada indivíduo estudado. Relata também que as chances de serem observadas anormalidades aumentava quando os traçados eram realizados em vigília, sonolência e sono.O autôr assinala, ainda, uma correlação entre a presença de alterações eletrencefalográficas e a inteligência, nestas crianças, mostrando que 75% das crianças da amostra com EEG anormal apresentavam retardo mental na faixa treinável ou inferior enquanto que nas que apresentavam EEG normais esta taxa era de 58%.
            Segundo este e outros trabalhos com conclusões similares, parece que quanto maior o comprometimento  da criança autista maior a probabilidade de encontrarmos indícios de disfunção neural tais como alterações elétricas cerebrais e presença de epilepsia. Estudos mais recentes, baseados quase que sempre em traçados únicos, têm descrito anormalidades em cêrca de 30% a 40% dos casos. Estudo de Tsai e col. (1985) decreve alterações eletrográficas em 43% de crianças autistas caracterizadas por pondas pontiagudas focais ou generalizadas, ondas lentas e complexos espícula-onda lenta. Na maior parte dos casos as anormalidades eram generalizadas.

           
            EPILEPSIA
           
            A ocorrência de epilepsia no AI é frequente e estimada em cerca de 2% a 30% dos casos. Podem ocorrer várias formas de crises sendo as generalizadas, evidentemente, as mais fácilmente identificáveis. As manifestações convulsivas podem iniciar-se em qualquer idade sendo mais frequentes logo nos primeiros anos de vida e na adolescência. Tem sido observada uma regressão ou piora no quadro comportamental de autistas que começam a apresentar crises convulsivas generalizadas ou crises parciais com sintomatologia complexa na adolescência. Estas últimas, de reconhecimento muito mais difícil podem coincidir com evidente regressão comportamental e, nestes casos, a admnistração de anticonvulsivantes poderá melhorar tanto a ocorrência das crises quanto o comportamento. Conforme já foi descrito anteriormente, quando se discutiu o valôr do EEG nos casos de AI, que as alterações elétricas presentes são variadas quanto à sua forma e expressão.
            Manifestações epilépticas características de crianças pequenas tem uma relação bastante próxima com quadros de AI, sendo a síndrome de West um exemplo bastante interessante. Qualquer que seja a etiologia da síndrome de West, numa determinada criança, sabe-se que a ela poderão se seguir vários tipos de sequelas neuropsiquiátricas tais como retardo mental, quadros motores, etc. e, não raramente, um quadro de autismo. Uma associação particularmente frequente, neste sentido, é o da esclerose tuberosa, a síndrome de West e o autismo infantil.

            POTENCIAIS EVOCADOS
           
            A partir da década de 70, vários trabalhos publicados assinalaram o achado de alterações nos potenciais evocados auditivos do tronco cerebral (BERA) em indivíduos autistas. Parte das alterações descritas relacionavam-se a retardo moderado/severo na onda 1 (nervo auditivo) em alguns pacientes e tempos de transmissão no tronco cerebral lentificados em outros. Estimava-se que estas alterações ocorreriam em cerca de 20%-60% dos pacientes. Estudos posteriores teriam encontrado vários graus de atraso nas ondas de número 1 a 5 e levaram à várias especulações sobre o possivel significado destes achados. Outros estudos, utilizando-se de populações similares não conseguiram reproduzir os mesmos resultados. Em 1982,  Tanguay e col. pesquisaram estes aspectos não tendo encontrado diferenças no BERA de crianças autistas com audição normal e sem outras evidências de comprometimento neurológico e crianças controle, pareadas por idade e sexo. Fato bastante interessante que temos tido a oportunidade de observar em vários pacientes com AI é a ocorrência de resultados absolutamente díspares no BERA realizado pelo mesmo profissional com um certo intervalo de tempo. É como se neste aspecto, também, o autista se comportasse de maneira inconsistente podendo funcionar de forma muito distinta em momentos diferentes.Estudando os potenciais evocados autidivos do tronco cerebral em vinte crianças autistas, McClelland e col. (1992) avaliaram o tempo de condução central calculando os intervalos onda I-ondaV . Nos pacientes com idade inferior a quatorze anos os tempos de condução eram normais enquanto que nos que tinham mais de quatorze anos, três de quatro das meninas estudadas e oito de nove meninos apresentaram intervalos prolongados  O fato de encontrarmos a alteração em pacientes mais velhos poderia indicar a presença de uma nova patologia (improvável) ou um problema dependente de processos maturativos , mielinização, por exemplo. Os quocientes de desenvolvimento das crianças autistas com aumento no tempo de condução mostravam-se mais rebaixados do que o das crianças com tempos de condução normais; muito embora este fato possa representar um prejuizo inespecífico de uma lesão cerebral ,devemos chamar a atenção para o fato de que esta alteração no tempo de condução não foi observada em crianças não autistas com severos graus de retardo mental. Mais uma vez deveremos nos lembrar que já que o AI pode se associar a diferentes tipos de envolvimento cerebral não é de estranhar que os resultados obtidos em exames paraclinicos não sejam homogeneos. Por sua vez, Wong e Wong (1991) estudaram o BERA em cento e nove crianças com AI comparando os resultados com os obtidos em trinta e oito com” condições autisticas”, dezenove com retardo mental e vinte crianças normais. As crianças com autismo e com “condições autisticas”apresentavam tempos de condução no tronco cerebral mais prolongados do que as crianças normais. Características autisticas, mais do que a idade, sexo ou retardo mental se correlacionavam com o tempo de condução . Os autores sugerem que as manifestações autisticas possam se relacionar à disfunção do tronco cerebral que afetaria o processamento do input sensorial das vias auditivas. Esta lesão do tronco cerebral poderia ser, ainda segundo Wong e Wong, parte de uum processo mais difuso de dano neurológico que seria  responsável pelos desvios da linguagem, cognição e sociais.  Alguns            autores tem encontrado resultados no BERA normais, iguais aos de indivíduos não autistas, como Lotspeich e Ciaranello (1993) segundo os quais não há diferenças entre as ondas I-IV encontradas em autistas e em grupos controle.Segundo os ,mesmos autores, entretanto, redução na amplitude da onda auditiva P300 e a ausência do componente negativo são habitualmente encontrados no autismo. A onda P300 (potencial de longa latência,ocorrendo 300 ms após o estimulo) refletiria a atividade das vias sensoriais secundárias do cortex e seria o componente associado com atenção-ao-evento e parece originar-se no cortex de associação dos lobos parietais. O componente negativo da onda ocorre 400-700 ms após o estímulo e acredita-se que se origine no cortex frontal de associação.
            No presente momento deveremos, portanto, avaliar com cautela o resultado do BERA em crianças com autismo, audição normal e sem outras evidências de comprometimento neurológico e, decididamente, o conhecimento a respeito destas alterações descritas é, ainda, incompleto..
            Além do BERA, outros potenciais evocados foram estudados no AI tais como o P300s e os Componentes Negativos.Os potenciais endógenos ou relacionados a eventos (ERPs) dependem do processamento cerebral intrínseco de informações relacionadas à memória, mas não de estímulos definidos e são também chamados de potenciais cognitivos ou corticais. Dois destes potenciais, o P300s e o Componente Negativo (CN) foram estudados no AI. Admite-se que o P300 se origine nas areas de associação cortical parietal (modalidades inespecíficas) e dependa da integridade de vias que conectam estas áreas com o hipocampo e outras estruturas límbicas. Já a origem do CN seria no córtex frontal. Novick e col. (1979) decreveram a diminuição e/ou ausência do P300s (auditivo) e do P400s (visual) em três indivíduos autistas. Inicialmente os autôres propuseram que a atenuação destes potenciais refletiria um defeito no armazenamento da informação como resultado de uma disfunção das vias que conectam o córtex entorrinal, hipocampo e córtex parietal inferior. No ano seguinte, os mesmos autôres, prosseguindo na mesma linha de investigação obtiveram resultados que os levaram à hipotetizar um defeito no processamento ( e não mais no armazenamento) da informação e relacionaram este defeito ao córtex parietal de associação.
            Para resumir os resultados das investigações sobre potenciais evocados e o AI poderiamos dizer que os estudos mais recentes tem demonstrado a normalidade dos potenciais auditivos do tronco cerebral. Como já observamos anteriormente, resultados inconsistentes não são raros. Mais recentemente tem sido observadas alterações nos potenciais P300s e CN e que representariam uma anormalidade neurofisiológica bilateral e simétrica envolvendo áreas corticais de associação do lobo parietal e frontal. Estas anormalidades tem sido observadas mesmo em indivíduos em que a realização da tarefa proposta foi bem sucedida estando , portanto, preservadas as habilidades de perceber, atender e classificar corretamente o estímulo apresentado. Desta forma estas alterações poderiam resultar de estratégias alternativas, menos eficientes para o processamento de informações ou por prejuízos nos mecanismos corticais relacionados à atenção seletiva.

            TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA
            E RESSONÂNCIA NUCLEAR  MAGNÉTICA

            Em anos recentes, com a utilização dos métodos de diagnóstico por imagem, várias anormalidades foram descritas no AI porém, como poderemos observar pelo estudo de vários trabalhos, nenhuma pôde ser demonstrada em todos os casos e quando presentes não são específicas. Como também veremos, resultados discrepantes tem sido bastante frequentes.
            Anormalidades do córtex cerebral ,tálamo, gânglios da base e tronco cerebral já foram descritas. Uma das alterações mais frequentemente descritas é a redução em volume do cerebelo Segundo alguns achados esta redução volumétrica seria decorrente de uma hipoplasia e não de uma lesão adquirida. Courchesne e col. (1994)   afirmam que a única anormalidade neurobiológica conhecida ,que precede o início dos sintomas autisticos é a perda de células de Purkinje que afeta de modo mais evidente os lóbulos VI-VII e VIII-X no vermis cerebelar posterior, chegando esta perda a 5-60% e nos hemiférios cerebelares a      4-50%. Esta perda neuronal importante é que levaria à hipoplasia cerebelar que pode ser observada e quantificada pela ressonância magnética. Os autores analisando, pela ressonância magnética, cinquenta autistas (idades entre 2-39 anos) e cinquenta e três indivíduos normais (idades entre 3-37 anos) encontraram, pela quantificação dos achados dois subgrupos de pacientes. Um deles (86% dos pacientes) apresentavam hipoplasia das estruturas já citadas, estando de acordo com os dados préviamente conhecidos através de necrópsias e ressonância magnética. O outro subgrupo (12%) apresentava evidências de hiperplasia do cerebelo. Os autores se referem a alguns estudos que não tem confirmado estes achados de alterações no cerebelo pela ressonância (Holttum e col.1992; Piven e col.1992) mas discutem a metodologia empregada e, de forma particular, a espessura dos cortes efetuados no exame por ressonância. Segundo eles, mesmo em alguns trabalhos que concluem pela falta de alterações nas estruturas da fossa posterior, um modo diverso de interpretar os dados levaria à conclusão de que os indivíduos estudados se encaixariam, parte deles no grupo com hipo e o restante, no grupo com hiperplasia cerebelar. Estes resultados apontariam para a existência de dois subgrupos de autistas que poderiam apresentar diferentes etiologias. Demonstram, tambem, que o individuo com AI apresenta anormalidades neuroanatomicas importantes , precoces e persistentes.Muito embora tanto a hipo quanto a hiperplasia do cerebelo  possam ser causadas por fatores ambientais tais como hipóxia, exposição a toxinas ou infecções, o achado de hiperplasia vermiana fala contra uma origem ambiental para este processo. Por outro lado, tanto hipo quanto hiperplasia poderiam ser causadas, também, por fatôres genéticos envolvendo mecanismos que controlam o crescimento resultando em um aumento ou numa redução de neuronios. Até o momento presente, segundo os autores, o material proveniente de quatorze necrópsias e estudos quantitativos por ressonância magnética envolvendo vários grupos de estudiosos e cento e vinte e quatro pacientes autistas suportam o achado de patologia cerebelar no AI.
            O trabalho de Hashimoto e col. (1993), com a ressonância magnética, investiga vinte e um autistas comparando-os com um grupo controle. As áreas do mesencéfalo, ponte, bulbo e lóbulos cerebelares VIII,IX e X mostraram-se significativamente menores no grupo dos autistas. Gaffney e col. (1988) estudaram treze pacientes autistas com bom rendimento intelectual e encontraram uma significativa redução em volume do tronco cerebral comparando os resultados obtidos com um grupo controle. Estudos recentes envolvendo duzentos e ointenta e três pacientes autistas e utilizando a ressonância nuclear magnética e tomografia computadorizada quantificaram o tamanho, volume, assimetria e intensidade do sinal radiológico dos hemisférios cerebrais, tálamo gânglios da base, estruturas límbicas, ventrículos laterais e terceiro ventrículo. Em contraposição ao trabalhos descrito acima e vários outros já publicados, não foram constatadas evidências significativas de anormalidades. Resultaram negativos, também, os achados referentes a possíveis assimetrias entre regiões frontais e posteriores dos hemisférios cerebrais. Hsu e col. (1991) utilizando a ressonância magnética não encontraram diferenças significativas entre as dimensões da ponte cerebral e do mesencéfalo em indivíduos autistas e controles. Hashimoto e col. (1993) estudaram, pela ressonância magnética , doze pacientes com autismo de bom rendimento intelectual (QI ou QD igual ou superior a 80) nos quais foram afastadas patologias neurológicas mais óbvias bem como alterações cromossômicas. No exame foram realizados cortes de 5 mm e as áreas do cerebelo, tronco cerebral e fossa posterior foram calculadas utilizando-se um programa desenvolvido especificamente com esta finalidade. Os resultados obtidos mostram que o tamanho do mesencéfalo e do bulbo são significativamente menores do que no grupo controle porem não há diferenças significativas no que se refere ao tamanho da ponte e da area total do tronco cerebral, Neste estudo, as áreas do vermis cerebelar e seus componentes (lobulos I-V e VIII-X), a julgar pelo cortes sagitais realizados não demonstravam diferenças significativas. Os autores também sugerem que seus resultados apontam para uma velocidade de crescimento do vermis cerebelar diferente do observado em indivíduos normais onde o desenvolvimento pleno desta estrutura se dá por volta dos 6-9 anos de idade. Nos autistas, este desenvolvimento parece se dar de forma mais lenta.
            Aumento volumétrico do terceiro ventrículos e dos laterais tem sido descrito em cerca de 15% dos pacientes estudados. As discrepâncias entre os resultados podem ser explicadas, ao menos em parte, pelo fato de que as assimetrias assinaladas em alguns trabalhos não são observadas, em geral, em pacientes mais novos (com cêrca de três a cinco anos de idade) mas sim em pacientes mais vellhos. Assim sendo é possivel que o tipo de população estudada propicie o encontro mais frequentes de algumas destas alterações.
            Anormalidades cerebrais tem sido descritas em cêrca de 10 a 20% de indivíduos com autismo com ou sem retardo mental associado e incluem diminuição do volume cortical, heterotopia occipital esquerda, anormalidades do córtex parietal direito, lesões dos lobos frontais, aumento da intensidade do sinal nos gânglios da base e outras.             Segundo trabalho de Aitken (1991), a tomografia computadorizada evidenciou a região parieto-occipital esquerda como sendo maior do que a direita em 57% de pacientes autistas, 23% de indivíduos com retardo mental (sem autismo) e em 25% de pacientes controles.Outro trabalho mostrando alterações nos lobos parietais é o publicado por Courchesne e col. (1993) em que são estudados, pela ressonância magnética, vinte e um pacientes autistas com idade variando entre 6 e 32 anos. Os lobos parietais foram considerados anormais em 43% dos casos (9/21) sendo que perda cortical foi observada em sete pacientes devendo-se notar que em quatro destes, a perda cortical estendia-se até os lobos frontais ou até os occipitais. Outras anormalidades observadas nestes nove pacientes foram redução na substância branca dos lobos parietais e adelgaçamento do corpo caloso na sua parte mais posterior. Não foram observadas alterações nas  outras estruturas encefálicas estudadas: regiões mesiais, laterais e orbitais dos lobos frontais, os lobos temporais, estruturas limbicas, gânglios da base, diencéfalo e tronco cerebral.    Achado interessante foi descrito por Piven e col.(1990). Estes autores investigaram o cortex cerebral procurando evidencias de quatro tipos de malformações : polimicrogiria, paquigiria, heterotopia e esquizencefalia em treze pacientes autistas. Como se sabe, estas malformações do giros resultam de um defeito na migração neuronal durante os seis primeiros meses do desenvolvimento fetal. Este estudo mostrou que sete dos treze autistas estudados apresentavam uma ou mais destas malformaçõe. Gaffney e Tsai (1987) já haviam descrito, anteriormente, heterotopia da substância cinzenta em um paciente autista.
            De modo geral podemos dizer que os resultados obtidos atraves dos métodos de neuro-imagem têm demonstrado vários tipos de anormalidades porem os resultados  são discrepantes e heterogêneos. Possívelmente tais discrepâncias se devam á varios fatores tais como critérios diversos para definir os grupos estudados , falta de homogeinidade na interpretação dos resultados e falta de normatização de alguns parâmetros destes exames em crianças.

            TOMOGRAFIA POR EMISSÃO DE POSITRONS (PET)
            E SINGLE PHOTON EMISSION TOMOGRAPHY (SPECT)

            Os resultados obtidos com a PET em casos de AI devem ser recebidos com cautela, ainda, em função do pequeno número de pacientes estudados e das inconsistências entre os trabalhados até agora publicados.
            Em um destes estudos, Rumsey e col. (1985) estudaram dez pacientes autistas adultos e com boa inteligência. Descreveram um aumento na utilização da glicose no córtex frontal, temporal e occipital bem como no hipocampo, núcleos da base e tálamo. Notaram os autores uma certa superposição dos resultados obtidos nos autistas e em indivíduos normais.
Estudo realizado posteriormente por Horwitz e col. (1987) revelou menores correlações inter-hemisféricas entre áreas homólogas do lobo frontal e parietal e correlações inter-hemisféricas diminuídas entre os lobos frontal e parietal e o striatum e tálamo nos autistas comparados com um grupo controle. Este aumento no metabolismo da glicose e a diminuição nas ligações funcionais com áreas corticais de associação podem ser manifestações adicionais de um processamento de informações menos eficiente no autismo. Por outro lado, outros investigadores chamaram a atenção para o fato de que as alterações observadas na PET poderiam indicar alterações nos circuitos neurais que servem à atenção seletiva. Estudo mais recente de Gorge e col. (1992) utilizando-se de uma nova técnica que é a PET de alta definição, avaliaram o fluxo sanguineo cerebral em adultos com diagnóstico de AI.. A perfusão cerebral total mostrava-se significativamente reduzida nos indivíduos autistas (58% a 72% dos controles) e além desta redução global, observaram diminuições regionais no lobo temporal direito e lobos frontais bilateralmente. Os autores citam o trabalho de Lelord e col. (1991), posterior ao seu, segundo o qual, com a SPECT foi observada diminuição na perfusão nos lobos frontais, parietais e temporal esquerdo em trinta e um indivíduos com autismo. Nem todos os estudos com o SPECT mostram resultados consistentes. O de Zilbovicius e col. (1992), por exemplo,baseado na investigação realizada em vinte e uma crianças autistas e observando os lobos frontais, temporais e áreas de associação não revelou evidências de disfunção cortical regional
            Os vários estudos da função neural realizados em indivíduos autistas tem, como vimos, revelado anormalidades no córtex cerebral, particularmente no córtex  associativo. Baseados nos estudos disponíveis, três diferentes mecanismos/localizações têm sido relacionadas com o AI: (1) disfunção dos mecanismos corticais responsáveis pela atenção seletiva e secundária a alterações nas projeções ascendentes vindas do cerebelo e tronco cerebral; (2) disfunção dos mecanismos límbicos envolvidos com a aquisição da informação (memória) e (3) disfunção no processamento da informação pelo córtex de associação e vias a ele relacionadas.


            NEUROTRANSMISSORES E HORMÔNIOS

            Estudos realizados em anos recentes tem procurado estabelecer algum tipo de relação entre o AI e alterações no nível de um ou mais neurotransmissores. Adrien e col. (1989) propuzeram um possível envolvimento da dopamina (DA) e da norepinefrina (NE) na causação de sintomas autisticos. Estes dois neurotransmissores estão relacionados com a regulação de certos comportamentos e estados emocionais incluindo-se funções motoras, cognitivas, atenção, aprendizado e resposta aos estressores, série esta de funções que estão de forma evidente, alteradas em pacientes autistas. Drogas estimulantes como as anfetaminas e o metilfenidato., agonistas indiretos da DA e NE, geralmente exacerbam vários sintomas autisticos enquanto que os neurolépticos, bloqueadores dos receptores de DA podem reduzir os estereótipos, o isolamento e facilitar o aprendizado. Alterações na atividade das catecolaminas (DA e NE) se refletem no conteúdo de seus principais metabólitos no liquor e outros liquidos corporais. Já foi observada elevação nos niveis plasmáticos de NE e níveis elevados de ácido homovanílico (HVA), o principal metabólito da DA já foram assinalados no liquor de crianças com autismo severo. Estudos como o de Launay e col. (1988) e de Naffah-Mazzacoratti e col. (1993) tem demonstrado, em alguns pacientes autistas, um aumento na concentração da serotonina     (5-HT)  no sangue e plaquetas. Este e vários outros estudos tem demonstrado níveis elevados de serotonina em cerca de 30-40% dos casos de AI sendo, desta forma, um dos marcadores biológicos mais frequentes nesta condição. Piven e col. (1991) estudadaram os níveis de 5-HT em  pacientes autistas que tinham irmãos com autismo ou com outra desordem abrangente do desenvolvimento, vinte e tres autistas sem irmãos afetados e dez controles normais. A dosagem foi realizada em plasma  com concentrado de plaquetas. Os níveis de 5-HT dos autistas com irmãos afetados mostraram-se significativamente mais elevados do que nos autistas sem irmãos afetados e estes, demonstraram níveis significativamente mais elevados do que os indivíduos controle. Estes resultados parecem indicar que níveis elevados de 5-HT podem indicar uma propensão familiar para o autismo e sendo confirmados poderiam servir como elemento adicional para um aconselhamento genético. De qualquer modo é importante ressaltar que níveis elevados de 5-HT não são específicos do AI pois tem sido descritos em outras condições tais como esquizofrenia e retardo mental. É possivel que vários diferentes mecanismos genéticos e patogenéticos possam determinar uma elevação nos níveis de 5-HT. Rolf e col. (1993) estudaram os níveis de 5-HT e de vários amino-ácidos em plaquetas de indivíduos autistas. Os autores estudaram a concentração do ácido glutâmico, glutamina, ácido aspártico e do ácido gama-aminobutírico levando em conta sua participação na função de várias áreas cerebrais. O ácido glutâmico é de especial interesse porque admite-se que ele exerça influência no desenvolvimento cerebral. Estudou-se a glutamina, o acido-gama-aminobutírico e o ácido aspártico, respectivamente precursor, metabólito e homólogo do acído glutâmico. Participaram do estudo dezoito crianças com AI (dezesseis meninos e duas meninas) com idades entre 5 e 14 anos consideradas autistas de acordo com os critérios do DSM-III e diagóstico psiquiátrico. Seus resultados mostraram aumentos nos níveis de 5-HT em 40% dos autistas. Por outro lado, a concentração nas plaquetas dos quatro amino-ácidos estudados: ácido glutâmico, glutamina, ácido gama-aminobutírico e ácido aspártico mostraram-se significativamente diminuidos nos pacientes. Os autores admitem, com base nos resultados citados que , caso os dados encontrados em plaquetas reflitam alterações presentes nos neuronios encefálicos, que poderia haver um desequilibrio entre os neurotransmissores ácido glutâmico, ácido aspártico, ácido gama-aminobutírico e 5-HT e que este desequilibrio possa ser responsável por alguns dos sintomas do autismo. Acredita-se que o aumento assinalado nos níveis de 5-HT sejam decorrentes de uma causa metabólica quer por uma diminuição de seu catabolismo quer por um aumento na sua biossíntese mas na verdade não se conhece, ainda, o mecanismo da elevação de 5-HT observada em uma percentagem elevada de autistas e seus parentes próximos. Uma possível exlicação seria uma síntese elevada nas células entercromoafins do intestino levando à aumento na exposição das plaquetas ao 5-HT. Tentando esclarece melhor este mecanismo, Cook e col. (1992) estudaram os efeitos de uma sobrecarga de trioptofano por via oral e  via endovenosa em parentes hiperserotoninérgicos de pacientes autistas e em indivíduos normais, normoserotoninérgicos. Contrariamente ao que esperavam os autores, a admnistração oral de 50-100 mg/kg de triptofano e a admnistração  endovenosa de  7 gramas da mesma substância não levaram a aumentos significativos da 5-HT no sangue total nem em indivíduos hiperserotoninérgicos nem nos normoserotoninérgicos. Efeitos subjetivos puderam ser observados de forma mais evidente 120 minutos após a ingestão do triptofano e de modo particular nos três indivíduos hiperserotoninérgicos , apresentando-se sob a forma de ansiedade e depressão. Este estudo aponta evidências de que a 5-HT medida no sangue total não se modifica de forma significativa após a admnistração de quantidades elevadas de triptofano.Como vimos, as respostas subjetivas de indivíduos hiperserotoninérgicos, parentes de crianças autistas à ingestão de um “agonista” indireto de 5-HT parecem ser diferentes das de indivíduos controle.
            Desta forma podemos aceitar que há evidências de um envolvimento da 5-HT na patofisiologia do AI a começar pelo fato de encontrarmos em boa proporção dos casos aumento nos níveis sanguineos deste neurotransmissor. Além disto, foi demonstrada uma diminuição na resposta da 5-HT central em crianças  e adultos com autismo (Hoshino e col. 1984;McBride e col. 1989), avaliada por uma resposta diminuida de prolactina à 5-HT e fenfluramina respectivamente.Anticorpos dirigidos contra neurônios serotoninérgicos foram identificados no sangue e liquor de sete entre treze autistas estudados (Todd e Ciaranello,1985). Segundo estes dados, ao menos em um sub-grupo de crianças autistas o quadro poderia envolver uma resposta auto-imune na qual anticorpos contra a 5-HT surgiriam em decorrência de uma excessiva concentração em 5-HT ou de um excesso em receptores para estes neurotransmissores.Em  artigo mais recente (Yuwiler e col. 1992) testaram, em autistas, a possivel relação entre níveis elevados de 5-HT e a presença de anticorpos contra o receptor 5-HT-1A da serotonina e além disso procuraram obter dados sobre a especificidade diagnóstica destes anticorpos, quando presentes. Os resultados obtidos mostraram que a inibição da captação de 5-HT não é específica do autismo uma vez que pôde ser encontrado em várias outras condições tais como na esclerose multipla, onde era bastante acentuada, na desordem obsessivo-compulsiva e na coreia de Sydenham .O estudo realizado não conseguiu estabelecer se o mesmo material inibidor ocorre em associação com diferentes patologias pois pacientes com uma reconhecida condição autoimune como a esclerose múltipla podem muito bem ter um material tipo IgG no sangue diferente da fração IgG de pacientes com desordem obsessivo-compulsiva ou autismo. Outro estudo, de Cook e col. (1993), baseado na pesquisa de imunoglobulinas inibidoras de receptores para a serotonina (receptores 5-HT-1A) em quarenta e dois pais de crianças autistas, quinze crianças autistas, dezessete irmãos de crianças autistas e doze adultos normais não demonstrou a maior frequência de inibição de receptores especificos para a serotonina nos autistas. Na verdade, os autores encontraram  várias imunoglobulinas inibidoras de receptores das monoaminas (5-HT-1A,5HT-2,alfa -2-adrenérgicos,D1 e D2) em todos os grupos estudados, sem que pudessem observar alguma diferença significativa afora a de menos inibição de receptores alfa-2 em indivíduos normais comparados com crianças autistas e seus parentes de primeiro grau. Este trabalho, portanto, também não confirma o de Todd e Ciaranello (1985) no qual sete entre treze crianças autistas apresentavam anticorpos circulantes dirigidos contra os receptores cerebrais da serotonina enquanto que tais anticorpos não foram encontradoe em nenhuma das crianças normais investigadas.
            A síntese de 5-HT depende da ingestão, pela dieta, de seu precursor, o amino acido essencial triptofano. Há dados sugerindo que a depleção em triptofano pode reduzir, especificamente, a função da 5-HT cerebral. Delgado e col. (1990) demonstraram que a combinação de uma dieta pobre em triptofano e uma mistura de amino-ácidos sem triptofano pode reduzir rápidamente os níveis plasmáticos de triptofano em até 80% de seus valores habituais; este efeito mostrava uma relação com a reversão da resposta clinica a antidepressivos em pacientes recem saidos de quadros depressivos.Baseados na evidência indicando uma possível disfunção da 5-HT da desordem autistica, McDougle e col (1993) tentaram observar os efeitos de uma depleção aguda em triptofano em uma paciente autista com 35 anos de idade.Com este procedimento observou-se uma acentuada exacerbação da ansiedade, depressão, raiva, irritabilidade, agitação e perseveração. A piora nos sintomas autisticos ocorreu em paralelo com a diminuição em 88% do nivel plasmático total de triptofano Como podemos observar, a depleção aguda de triptofano, que deveria melhorar o quadro autistico, se aceitarmos a possibilidade de que o aumento em 5-HT tem relação causal com o quadro clinico habitual do autismo, exacerbou a condição. Uma forma de explicar este achado, segundo os autores deste ultimo trabalho seria de que a depleção em triptofano poderia afetar, além da síntese de 5-HT, os neuropeptideos, sistemas mensageiros secundários, sintese de receptores ou alguma função cerebral não específica. Seria possivel imaginar, também, que a depleção de triptofano e consequente redução da 5-HT poderia levar à um desequilíbrio entre a 5-HT e outros neurotransmissores tais como a nordrenalina e a dopamina.Os autores terminam sugerindo que mais estudos são necessários para que se possa entender melhor o papel da 5-HT no tratamento e patofisiologia do autismo. Por outro lado, Narayan e col. (1993) estudaram a concentração do 5-ácido hidroxiindolacético (5HIAA) e do ácido homovanílico (HVA), metabólitos da setotonina e dopamina, respectivamente, no liquor cefalo-raquídeo de dezessete crianças com quadro de autismo. As médias encontradas não diferiam, de forma significante, daquela observada em grupos controles de tal modo que os autores concluem por estes dados não haver alterações marcantes e consistentes no turnover central da serotonina e dopamina,
                        Outras substâncias relacionadas com a biossíntese dos neurotransmissores possivelmente envolvidos na patofisiologia do AI ttem sido investigadas. A tetrahidrobiopterina é um cofator essencial envolvido na biossíntese das monoaminas (DA e NE). Apresenta estrutura quimica semelhante à do folato mas, ao contrário deste, não depende de ingestão pela dieta uma vez que quantidades suficientes são normalmente sintetizadas pelo organismo. A tetrahidrobiopterina é necessária para a tirosina-hidroxilase que cataliza a hidroxilação na síntese da NE e DA. A tetrahidrobiopterina também é necessária para a hidroxilação que ocorre na conversão do triptofano para serotonina em neuronios serotoninérgicos do SNC. Vários trabalhos tem hipotetizado que uma deficiência absoluta ou relativa em tetrahidrobiopterina poderia afetar o metabolismo destes neurotransmissores o que, por sua vez, poderia desempenhar papel importante na patofisiologia de vários desordens mentais incluindo-se o autismo. Por outro lado, níveis diminuidos de tetrahidrobiopterina em vários fluidos corporais tem sido descritos em condições neurológicas tais como distonia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, síndrome de Steel Richardson , coreia de Huntington e depressão endógena.A tetrahidrobiopterina foi empregada em algumas desordens tais como doença de Parkinson e, em 1987, (Naruse e col.) em oitenta e quatro pacientes autistas tendo sido relatada melhora significativa em 53.7%  dos pacientes que receberam esta substância contra 30.9% dos que receberam placebo. Estes autores sugerem que o metabolismo desta substância pode estar alterado no AI. Uma possibilidade seria a de que a tetrahidrobiopterina endógena poderia ser menor do que a observada em indivíduos normais.A tetrahidrobiopteria é sintetizada diretamente nos locais em que é utilizada como co-fatôr: fígado e neuronios serotoninérgicos. Motivados pelos resultados acima descritos, Eto e col. (1992) avaliaram os níveis urinários e plasmáticos da tetrahidrobiopterina em dezesseis autistas comparando os resultados com os obtidos em doze indivíduos normais. Além da tetrahidrobiopterina estudaram também os níveis plasmáticos e urinários da neopterina e monapterina como forma de avaliar, indiretamente o trifosfato de dihidroneopterina, substância precursora da tetrahidrobiopterina. Os resultados deste estudo mostraram que os níveis urinários e plasmáticos de tetrahidrobiopterina não são diferentes nos autistas e controles de tal modo que, caso seja comprovada a melhora clinica descrita no trabalho anterior, a causa deveria ser melhor esclarecida. Por outro lado, os níveis urinários e plasmáticos da neopterina e os plasmáticos da monapterina mostravam-se significativamente mais baixos nos autistas. Os níveis das outras pterinas, incluindo-se o folato não se mostraram diferentes nos dois grupos.A razão para esta diminuição na neopterina e na monopterina não é conhecida.
            Trabalho interessante é o de Chamberlain e Herman (1990) no qual se propõe um novo modelo bioquimico para o AI segundo o qual , pelo menos um sub-grupo de autistas poderia apresentar hipersecreção de melatonina pineal que levaria à uma série de efeitos bioquímicos em cascata: hipossecreção de propiomelacortina (POMC) e hipersecreção de peptídeos opióides hipotalâmicos e de 5-HT. Este modelo propõe, num primeiro passo, um aumento na melatonina pineal que levaria à hipersecreção de 5-HT no hipotálamo e sangue e, num segundo passo, à inibição da liberação do hormônio corticotropina-estimulante (CRH). A hiposecreção deste último levaria a uma redução na liberação da beta-endofirna pituitária e do hormônio adrecorticotrófico (ACTH). Em consequência destas alterações poderíamos ter uma redução nas concentrações plasmáticas de beta-endorfina e cortisol. No AI, uma hipersecreção da beta-endorfina, geneticamente determinada, poderia contribuir para uma redução da beta-endorfina pituitária por um mecanismo de retro-alimentação negativa. Caso este modelo seja verdadeiro, o AI poderia ser o reflexo de uma disfunção do eixo pineal-hipotálamo-pituitária-adrenal que modula os sistemas ligados à POMC e 5-HT do cérebro. Sabemos que o quadro do AI pode ser encontrado em associação com várias condições clinicas diversas e seria possivel imaginar que, nestas diferentes situações poderíamos ter o comprometimento de um substrato neuro-anatômico ou bioquímico similar. Os opióides, a 5-HT e a melatonina, pelas suas ações poderiam estar envolvidos nos processos ligados às disfunções sociais observadas no AI. A hipótese opióide propõe que poderia haver uma hiperatividade em algum sistema opióide cerebral. Uma hipersecreção destes opióides seria consistente com várias características clínicas observadas nestes pacientes: falta de interêsse na socialização com outros e respostas reduzidas frente a estímulos dolorosos. Estudos realizados em animais tem demonstrado que o aumento da    5-HT pode ser um inibidor da ansiedade de separação e desta forma, a hiperserotonemia em alguns casos de AI, poderia explicar a redução no impulso para o apêgo social. Este mesmo neurotransmissor parece ter importante papel na analgesia o que explicaria a peculiar resposta à dor observada, com frequência, nestes pacientes.As endorfinas e as encefalinas são diferentes sistemas opióides que derivam de precursores distintos e que possuem receptores específicos (Sandman,1992) As endofirnas são derivadas da POMC e consistem de uma família de fragmentos alfa, beta e gama caracterizadas por diferentes pesos moleculares. Delas, a beta-endorfina é a maior consistindo de trinta e um aminoácidos e a que possui atividade analgésica. As encefalinas derivam da proencefalina e são constituidas por moléculas menores do que as endorfinas. Apesar destas diferenças, as endorfinas e as encefalinas apresentam algumas semelhanças estruturais. Segundo Gillberg e col. (1985), haveria uma associação significativa entre uma reduzida resposta à dor e comportamento auto-agressivo com aumento nos níveis plasmáticos da fração II da beta-endorfina em crianças psicóticas.Em 1990, Gillberg e col. descreveram uma redução nos níveis liquóricos da beta endorfina. Para se ter uma ideia de como os resultados obtidos até o momento tem variado, Ross e col (1987) encontraram níveis elevados de beta endorfina no liquor de crianças autisticas.  Sandman e col. (1991) tentando esclarecer o possivel papel das endorfinas na patofisiologia do AI estudaram os níveis plasmáticos  das beta-endorfinas e do cortisol em pacientes com autismo e um grupo controle.Foram estudados oito autistas e onze controles. A concentração plasmática de beta-endorfinas mostrou-se signifcativamente mais baixa no grupo dos autistas do que nos controles. A concentração em cortisol não mostrou diferenças significativas entre os dois grupos.De forma aparentemente contraditória à que tem sido proposta, os pacientes autistas apresentaram, neste estudo, portanto, uma redução nos níveis plasmáticos das beta-endorfinas. Sabe-se que as beta-endorfinas e o cortisol se relacionam com uma molécula precursora ,a POMC. O cortisol não é um produto direto da POMC porem sua liberação é facilitada pelo ACTH (adrenocorticotropina) que está contida na molécula da POMC. Desta forma, uma dissociação entre níveis de beta-endorfinas e cortisol aponta para uma possível disfunção hipotalâmica-adrenal e/ou taxa alterada de degradação pela peptidase correspondente. A possível eficácia de pequenas doses de naloxone e naltrexone no comportamento dos autistas poderia representar uma ação sobre uma hipersensibilidade dos receptores decorrente de uma menor disponibilidade em beta-endorfinas. Ainda relacionando os opióides à patofisiologia do autismo podemos encontrar o estudo de Buitelaar e col. (1992) sobre os efeitos terapeuticos observados com o uso de um neuropeptideo ORG 2766, uma substância sintética com propriedades similares às  do ACTH.  Esta substância foi utilizada em quatorze crianças autistas, na dose de 20 mg/dia por um periodo de 4 semanas e os autores referem melhoras na qualidade e quantidade da interação social das crianças. O ORG 2766 é um hormônio sintético, ativo por via oral e que não apresenta atividade esteróide significativa. Os autores basearam-se numa série de trabalhos experimentais  e clínicos  que sugeriam que a droga poderia ter efeitos benéficos neste grupo de pacientes.. O trabalho de Builtellar e col. (1990) ,por exemplo, havia descrito efeitos benéficos com esta droga em um grupo de crianças autistas. Segundo aqueles resultados as crianças apresentaram um aumento na atividade espontânea, menos movimentos estereotipados, falaram mais e apresentaram uma melhora na locomoção e no uso de brinquedos. Não foram descritos efeitos colaterais. Dentre as quatorze crianças envolvidas no estudo ,  melhoras foram descritas em oito. No estudo atual ,observaram, também, melhoras na interação social das crianças tanto nos aspectos quantitativos quanto qualitativos. Houve melhora no contacto visual, sorriso social e diminuição dos comportamentos estereotipados. Há algumas evidências relacionando os possíveis efeitos terapeuticos do ORG 2766 com modificações nos sistemas opióides cerebrais que, como já vimos, tem sido implicados na patofisiologia do AI. Os autores sugerem que os efeitos do ORG 2766 originem-se na amigdala influenciando a integração dos estímulos sensoriais. Há evidências de que os sistemas opióides endógenos da amigdala são particularmente importantes para o comportamento social do individuo. Uma possibilidade aventada pelos autores é a de que a droga em questão poderia levar à uma liberação gradual de opióides na amigdala. Segundo eles, experimentos em animais teriam demonstrado que níveis bastante baixos de beta-endorfinas aumentam a  aproximação social em ratos e, ao contrário, doses elevadas reduzem estes comportamentos. Caso esta nova forma de ver os sistemas opiódes no AI esteja correta, poderiamos explicar as possíveis melhoras, observadas por alguns autores, com o uso do naltrexone admitindo que esta  droga agiria bloqueando os receptores cerebrais para os opióides e consequentemente reduzindo uma possivel hiperfunção destes sistemas ou que o naltrexone, bloqueando os receptores, estimularia a liberação pré-sináptica de opióides. Evidências indiretas tem implicado a melatonina no quadro do autismo. Este neurotransmissor tem sido relacionado à uma série de comportamentos observados em animais experimentais e que guardam semelhança com alguns dos comportamentos encontrados no autismo. A melatonina diminui o aprendizado e memória em ratos e poderia estar implicada no retardo mental que é observado em uma proporção elevada de crianças com AI.
            Modal e Fein (1992) propõe um novo mecanismo que poderia estar em jogo em alguns casos de AI e que envolve a occitocina. A occitocina é um peptideo com funções hormonais,  sintetizado  pelos neuronios supraópticos neuroendócrinos magnocelulares do hipotálamo e liberados na circulação geral através da hipófise posterior ou neurohipófise. Além das suas funções mais citadas,  a de  promover a contração uterina e a ejeção do leite, tem funções ativadoras sobre atividades físicas e emocionais. É liberado no cérebro e sangue durante atividades sociais, reprodutivas e outras. Há evidências relacionando a occitocina e o comportamento de apego (attachment). Taxas mais altas deste hormônio tem sido observadas em mulheres com uma ligação materno-filial mais intensa, com pessoas de ambos os sexos com traços de extroversão social e em indivíduos no curso de  processos de psicoterapia. Já foi hipotetizado que um deficit neste hormônio “social” poderia estar subjacente a algumas desordens do apego infantil.. Muito embora reconhecendo que não há estudos sobre níveis da occitocina em casos de AI, as autoras descrevem algumas evidências que poderiam indicar que tal relação possa existir. Citam o fato de que os peptideos opióides
beta-endorfina e dinorfina inibem a ação da occitocina. Como já citamos anteriormente, níveis elevados de beta-endorfinas foram observados em crianças autistas com comportamento autoagresssivo e elevados níveis de opióides foram relacionados a alguns comportamentos sociais  e variabilidade no limiar para a dor .Uma possivel explicação para o papel da  beta-endorfina seria pela supressão ou diminuição da ação da occitocina. Além disso, os bloqueadores dos opióides nalterexone e nalaxone, que elevam os níveis de occitocina, podem, segundo alguns trabalhos, pelo menos, trazer alguma melhora no isolamento e autoagressão observados em autistas. Se poderia supôr que estes bloqueadores dos opióides execercessem seus efeitos benéficos através de uma facilitação da ação da occitocina. Outro tratamento que tem sido utilizado no AI é a combinação de vitamina B6 (piridoxina) e magnésio (Rimland,1988). Sabe-se, hoje, que o magnésio pode potencializar o efeito excitatório da occitocina. A maior concentração em occitocina no cérebro se dá no sistema limbico na região mesial dos lobos temporais e já vimos que as estruturas limbicas tem sido implicadas, com frequência, no quadro do AI. O trabalho anteriormente citado de Chamberlain e Herman (1990) propõe uma teoria abrangente do autismo que é consistente com um efeito da occitocina. Como vimos eles sugerem que uma hipersecreção de melatonina pode reduzir os níveis do hormônio hipotalâmico corticotropina-liberador levando a uma redução na beta-endorfina hipofisária. Esta redução nas beta-endorfinas pode atuar em retroalimentação levando à um aumento nas beta-endorfinas hipotalâmicas aumento este que, por sua vez, deprimiria a função da occitocina. A redução na occitocina, por sua vez, poderia levar à um aumento na hipersecreção da melatonina. As autoras concluem enfatizando que uma teoria baseada em um deficit de occitocina é interessante porque é consistente com as teorias vigentes, com os achados neurobiológicos, com a ação de alguns medicamentos utilizados e com experimentos em animais. Sugerem que estudos sejam dirigidos no sentido de esclarecer a relação por elas formuladas teóricamente.
            Uma vez que as monoaminas e os opióides regulam a secreção de hormônios pela pituitária, alguns estudos tem sido dirigidos no sentido de  se avaliar os níveis  basais e após estimulação de hormônios hipofisários para se avaliar possíveis disfunções hipotalâmicas no AI. Hashimoto e col.(1991)  estudaram quarenta e um meninos autistas divididos em dois grupos: nove com QI/QD de 80 ou mais e trinta e dois com QI/QD inferior a 80. Avaliaram a resposta do TSH e da prolactina à estimulação com o hormônio TRH e encontraram que os níveis basais e de pico do TSH eram significativamente mais baixos nos dois grupos de autistas do que em grupos controle. Os níveis médios de prolactina não diferiam entre os grupos autistas/controles. Pelos resultados observados os autores sugerem que haja uma atividade dopaminérgica aumentada ou serotoninérgica reduzida no SNC de crianças autistas, juntamente com disfunção hipotalâmica.
            Alguns poucos estudos tem demonstrado alterações no hormônio do crescimento (GH)  em crianças autistas.Ragusa e col (1993) descrevem o caso de uma criança autista que foi investigada por apresentar, além do autismo e retardo mental , baixa estatura. Investigado aos 12 anos de idade apresentou uma redução no GH após estimulação com clonidina e insulina. Os autores tentam explicar estes achados lembrando que um prejuizo dopaminérgico pode ser observado no AI e, se este for suficientemente severo poderá determinar uma acentuada redução no GH. Outra explicação aventada seria a de que a alteração nos neurotransmissores (NE, DP e 5-HT) poderia determinar uma alteração na liberação do GH. De qualquer modo, sugerem que investigações neuroendócrinas seriam importantes para tentar responder às complexas questões que se colocam quanto à patogenese da síndrome do AI.


            ANATOMIA PATOLÓGICA

            Como veremos logo à seguir, com maiores detalhes, tem sido descritas em material de necrópsia várias alterações do cerebelo tais como redução em volume, perda de células de Purkinje, células granulares e células de núcleos cerebelares. O tipo de alteração que tem sido descrita sugere ter como causa uma alteração no desenvolvimento destas estruturas levando à uma hipoplasia de etiologia desconhecida e não não há evidências de processos atróficos ou de deterioração. O padrão de anormalidade cerebelar encontrado no AI difere daqueles encontrados na síndrome de Dandy-Walker, síndrome de Down, síndrome de Arnold-Chiari, atrofia olivopontocerebelar e degeneração cerebelar idiopática. Tal diferença faz supôr etiologias distintas. É importante deixar assinalado aqui que o cerebelo modula os níveis telencefálicos da serotonina (5-HT), dopamina (DA) e noradrenalina (NA), neurotransmissores que podem ser encontrados em quantidades alteradas no AI. Por outro lado, o cerebelo modula a atividade do hipocampo e envia projeções à amigdala, duas regiões consideradas disfuncionais no autismo.
            Bauman e Kemper ( 1981, 1986, 1987) estudaram a anatomia patológica de quatro pacientes. Em todos eles, o cérebro mostrava-se bem constituído não havendo lesões evidentes, alterações anatômicas dos giros nem da mielinização e não havia sinais de gliose. Ao nível microcópico encontraram um aumento na densidade de neurônios por unidade de volume e redução no tamanho dos neurônios no complexo do hipocampo bilateralmente, no subiculum, córtex entorrinal, certas partes do complexo amigdaliano, corpos mamilares e núcleo septal medial. Em três casos foram observadas anormalidades semelhantes no giro cíngulo anterior. Estas áreas prosencefálicas mencionadas são interligadas e compreendem uma porção importante do sistema límbico.O mesmo estudo descreveu o que já mencionamos acima, anormalidades microscópicas ao nivel do cerebelo na forma de uma diminuição no número de células de Purkinje e, em menor grau, das granulares. Estas alterações foram observadas principalmente no néo-cortex cerebelar e, em menor gráu, no cerebelo anterior e vermis. Alterações nos núcleos fastigial, globóide e emboliforme também já foram descritas sendo que há diferenças nos achados anatomo-patológicos dependendo da idade dos indivíduos examinados. Nos espécimes dos pacientes mais velhos, com idades de 22 e 29 anos, a presença de neurônios pequenos e pálidos caracterizavam os núcleos mencionados acima. Nos indivíduos mais jovens, com 9 e 11 anos, estes mesmos elementos neurais, da mesma forma que os neurônios do núcleo caudado mostravam-se com tamanho e número normais. O exame do núcleo olivar inferior principal do tronco cerebral não revelou a esperada perda neuronal retrógrada e atrofia que se seguem, invariávelmente, ao comprometimento das células de Purkinje quando esta ocorre nos períodos péri e pós-natais. Nos três indivíduos mais velhos os neurônios olivares estavam presentes em número normal mas eram pequenos e pálidos enquanto que estas mesmas células mostravam-se normais em aspecto e número no paciente mais novo. Nos quatro casos, os neurônios da oliva inferior tendiam a se concentrar na periferia das circunvolunções, um padrão que tem sido observado em algumas condições de origem pré-natal e que se acompanham por retardo mental.       Os autôres sugerem que a presença de aumento neuronal nos núcleos cerebelares e olivar inferior assinalada nos indivíduos mais jovens poderia representar uma fixação anormal na circuitação entre estes grupos de núcleos no autismo e que poderia ser causada pela perda de células de Purkinje que formam, em condições normais, os circuitos primários com os neurônios olivares inferiores no cérebro maduro. No caso desta hipótese ser correta, a retenção desta circuitação imatura poderia ser capáz de se manter na vida adulta, resultando no tamanho cerebelar diminuido e na perda observada nos núcleos cerebelares e olivar inferior.
            As anormalidades descritas acima, todas situadas no prósencéfalo estão numa situação que possibilitaria o comprometimento dos circuitos e, portanto, da função do complexo hipocampal, amigdala, sistema límbico, áreas corticais de associação e sistema reticular às quais estão relacionadas. Lesões experimentais nestas mesmas áreas produzem evidentes efeitos sobre a motivação, emoção, aprendizado e memória. Comportamento de tipo hiperativo, prejuízo na interação social, comportamento hiper-exploratório, movimentos estereotipados e uma resposta anormal a estímulos novos têm sido observados em animais experimentais. Como já mencionamos anteriormente, anormalidades microscópicas tem sido descritas ,com certa insistência no cerebelo e oliva inferior. No córtex néo-cerebelar a perda de células de Purkinje e granulares tem sido observada. A perda de células de Purkinje pode ser observada tanto no vermis quanto nos hemisférios cerebelares (Courchesne,1991). Estes achados não puderam ser correlacionados com a severidade dos sintomas, com a presença de crises convulsivas nem com o uso de medicamentos. O tipo dos achados anátomo-patológicos sugere que a condição tenha se originado em etapas bastante preoces do desenvolvimento. A preservação dos neurônios das olivas inferiores também sugere a origem precoce destas anomalias. Há indícios de que estas alterações cerebelares ocorram entre a trigésima e a trigésima segunda semanas de vida  intra-uterina ou ainda antes. A relação das anormalidades cerebelares descritas com o quadro clinico do AI não está esclarecida. Sabe-se, por outro lado, que , em geral, disfunções neocerebelares de início precoce cursam com poucos sintomas neurológicos. Casos com sintomas discretos podem ocorrer mesmo em alguns casos com ausência congênita do cerebelo.
            Podemos concluir, pelo que foi acima exposto, que os estudos anátomo-patológicos demonstram que vários indivíduos autistas apresentam anormalidades microscópicas celulares da região límbica, cerebelo e tronco cerebral. Anormalidades no número e tamanho das células foram observadas e persistência de estagios imaturos de desenvolvimento foram identificados. Estes dados foram obtidos em um número reduzido de pacientes de tal modo que estudos suplementares são desejáveis .
           
            HIPÓTESES NEUROFISIOLÓGICAS

            Vários autores tem tentado definir quais os processos neurofisiológicos que levariam aos sinais e sintomas característicos do quadro do AI. Algumas das hipóteses apresentadas fundamentam-se na observação de pacientes não autistas que, apresentando certas condições clinicas passam a apresentar manifestações clínicas similares às do AI. Mesmo levando-se em conta que este raciocínio nem sempre pode ser feito sem restrições, algumas sugestões interessantes tem sido formuladas.Como afirma Bishop (1993), muito embora seja aceito, pela maioria dos autores, que algum tipo de anormalidade neurológica deve ser responsável pelo quadro clinico que observamos no AI, estamos longe de compreender perfeitamente como uma lesão ou disfunção cerebral pode causar um quadro clinico tão peculiar com comprometimento importante na linguagem, interação social e comportamento.Damasio e Maurer (1978) propuseram um modelo neurológico para o quadro do autismo e enfatizaram o possível papel desempenhado pelo cortex meso-límbico, área dos lobos frontal e temporal no seu aspecto mesial. Esta área tem algumas particularidades filogenéticas e neuroquímicas que a diferenciam de suas vizinhas e inclue as seguintes estruturas: o giro cingulo, área entorrinal, área perrinial, giro parahipocampal e regiões subicular e préubicular da formação hipocampal.

Os autores propuseram que os prejuizos da motilidade, da comunicação,dos  comportamentos proposicionais, da atenção e da percepção que são observados no autismo, poderiam ser explicados em termos  da disfunção deste sistema e estruturas relacionadas dos lobos frontais e gânglios da base. Fizeram uma análise neurológica dos distúrbios da motilidade observadas em autistas e admitiram que eles poderiam ser indicativos de disfunção dos gânglios da base, grupo de grandes núcleos de substância cinzenta que tem conexões com o cortex mesolímbico. Descreveram, em crianças autistas, uma tendência a manter uma determinada postura pela presença de um aumento do tonus nas extremidades (distonia das extremidades). Admitiram, também, que certos movimentos estereotipados e repetitivos observados em autistas poderiam ser considerados como uma forma de coreia, atetose ou ambos. Ao examinar os defeitos da linguagem dos autistas os consideraram mais próximos de defeitos tais como mutismo ou da inbição da fala que podem ser observados no curso do restabelecimento de lesões frontais mesiais de ambos os hemisférios, particularmente daquelas comprometendo a área motora suplementar e o giro cíngulo. Estes defeitos são bem distintos das síndromes afásicas uma vez que as habilidades linguísticas básicas para repetir e compreender a linguagem estão preservadas mas há uma dificuldade no início espontâneo da conversação, podendo haver também problemas no controle do volume e altura da voz. Um terceiro ponto de semelhança, ainda segundo os mesmo autores, entre o autismo e adultos com lesões frontais seria a atividade proposicional. Pacientes com lesões frontais bilaterais podem demonstrar falta de inciativa, inabilidade em focalizar a atenção e dificuldades com os aspectos abstratos do pensamento e linguagem. Outros pacientes com lesões frontais conseguem manter a atenção concentrada mas o fazem de uma forma muito acentuada como se bloqueando os  outros estimulos porventura existentes. O modelo proposto por estes autores é interessante mas baseado em argumentos frágeis. A comparação que fizeram entre alguns distúrbios apresentados pelos autistas e por pacientes adultos com lesões adquiridas é discutível. A equiparação do tipo de prejuizos da comunicação dos autistas com os distúrbios da fala de pacientes com lesões frontais é bastante controversa. Tal teoria não pode,entretanto, ser descartada por que estudos posteriores  demonstraram, realmente, que disfunção do sistema mesolimbico e dos lobos frontais poderia, realmente, explicar algumas das anormalidades do comportamento social e da cognição tal como podem ser observadas no AI (Bishop,1993).Uma evidencia adicional no sentido da possivel participação do cortex meso-limbico na patofisiologia do autismo vem de um trabalho de Hoon e Reiss (1992) no qual se descreve o caso de  um menino de quatro anos e meio de idade, que apresentava evidencias de comprometimento neurológico desde  as seis semanas de idade (macrocrania e alterações na tomografia computadorizada) e que apresentava, desde muito cedo, desvios comportamentais que permitiam sua inclusão na categoria dos distúrbios abrangentes do desenvolvimento (não preenchendo na verdade, os critérios do DSM-III-R para o diagnóstico do autismo infantil). De qualquer modo apresentava inúmeros “sinais autisticos”: anormalidades no comportamento social e afetivo, na comunicação e respostas peculiares a alguns estímulos sensoriais ,entre outros. Chegou a falar algumas poucas palavras mas deixou, inteiramente de fazê-lo, entre os dois e meio e os três anos e meio de idade. Manifestações convulsivas iniciaram-se por volta dos dois anos de idade.Foi realizada uma ressonância magnética, aos 4 anos e meio que mostrou um tumor no lobo temporal esquerdo afetando estruturas mesiais incluindo a amigdala, o giro parahipocampal, o cortex entorrinal e uma parte da formação hipocampal. O cerebelo não estava comprometido. Após a retirada cirurgica, por uma lobectomia anterior a criança melhorou em alguns aspectos como no contacto social  e nas respostas inapropriadas a estimulos sensoriais, que se reduziram  porem piorou no que se refere à hiperatividade. Neste caso a  relação entre o tumor descrito e os desvios abrangentes do desenvolvimento é bastante provável.O exame anatomopatológico da peça revelou tratar-se de um oligodendroglioma.
            Alguns autores tem estudado possíveis diferenças quanto à preferência manual em grupos de crianças autistas sendo que Lewin e col. (1993), por exemplo, pesquisaram o percentual de crianças não destras em três grupos de crianças: portadoras de síndrome de Down, epilepsia e autismo. Sabe-se que na população geral a prevalência do canhotismo é de cerca de 8% e a prevalência de preferência manual ambigua é de 3-4%. Nos grupos estudados, a prevalência de não destros foi de 36%, número comparável à estudos similares que reportam percentuais de 18 a 45%. Não houve, entretanto, diferença significante a favor de nenhum dos três grupos estudados .McManus e col. (1992) por sua vez,  estudaram a preferência manual e a maior habilidade manual em vinte crianças com autismo, doze crianças com deficiência mental e vinte normais. (controles). Em 90% dos controles e em 92% dos deficientes mentais encontraram concordância entre a mão preferida e a mão mais hábil enquanto que a taxa de concordância entre os autistas foi de apenas 50%. As crianças com autismo demonstraram, também, um menor grau de preferência manual e uma maior inconsistência na escolha da mão para realizar determinada tarefa. Baseados em seus resultados os autores propõe um modelo evolutivo da preferência manual segundo o qual o desenvolvimento da preferência manual antecede, do ponto de vista ontogenético o desenvolvimento da habilidade manual de tal forma que admitem que, na criança normal o desenvolvimento da habilidade manual ocorra como fenômeno secundário ao estabelecimento da preferência. Esta seqüência causal poderia ser comprometida no autismo de tal modo que, embora a preferência esteja estabelecida ela não determina a concordância com relação à habilidade manual. Outros dados que poderiam ser invocados a favor de alguma alteração no desenvolvimento da lateralização cerebral ,nestas crianças , vem do trabalho de  Bruneau e col.(1992). Os autores utilizaram o método do Doppler ultrassonico transcranial para avaliar o fluxo sanguineo das artérias cerebrais médias em relação a estimulos auditivos em pacientes autistas comparadas com crianças com retardo mental e normais. Nas crianças normais a esitmulação auditiva evocou modificações lateralizadas no lado esquerdo; os dados obtidos sugerem um aumento do fluxo por vasodilatação nos territórios irrigados pela artéria cerebral média. Modificações similares mas de menor intensidade foram observadas nos indivíduos deficientes mentais porém nos autistas este padrão assimétrico não foi observado e sim uma resposta simétrica caracterizada por aumento bilateral do fluxo. Estes achados sugerem uma alteração no desenvolvimento da lateralização cerebral no AI.
            Simon (1990) sugere que o prejuízo presente no AI poderia envolver o mesmo complexo de núcleos do tronco cerebral que podem ser comprometidos no uso abusivo de alcool, deficiência em tiamina e asfixia. Estas estruturas são metabólicamente muito ativas o que as torna particularmente vulneráveis à vários tipos de insultos. Estes núcleos podem ter uma função de controle para vias neurais complexas e uma perda deste controle poderia levar a defeitos da consciência e resposta a estímulos tais como são vistos em, crianças autistas. A encefalopatia de Wernicke se caracteriza pela presença de lesões bilaterais e simétricas do tronco cerebral e núcleos cerebelares e é um termo utilizado quase como sinônimo de alcoolismo crônico. A deficiência em tiamina, causada pela anorexia  dos alcoólatras tem sido responsabilizada pelo padrão das lesões observadas. Por outro lado, a deficiência em tiamina compromete a via aeróbica do metabolismo da glicose equivalendo, de certo modo, à privação de oxigênio. Com base no que foi  assinalado o autor propõe as seguintes hipóteses:
1- o distúrbio neurológico presente no AI resulta de uma patologia similar àquela vista na encefalopatia de Wernicke;
2- o grau de severidade e a variabilidade observada no quadro do AI podem decorrer de um comprometimento maior ou menor dos diferentes núcleos do tronco cerebral e do córtex cerebral, em alguns casos;
3- a patologia do tronco cerebral descrita pode resultar de causas múltiplas tais como erros inatos do metabolismo, infecções virais, exposição a substâncias tóxicas ou asfixia perinatal.

            Um autor que tem se dedicado bastante ao estudo da neurofisiologia do AI é Ornitz (1968,1979,1985). Segundo seus trabalhos, as hipóteses neurofisiológicas básicas desta condição podem ser grupadas em duas categorias: a que aceita influências que se originariam em estruturas telencefálicas, particularmente no córtex meso-límbico incluindo-se o lobo temporal e o neostriatum, como já vimos acima. Esta hipótese enfatiza os distúrbios da linguagem e da comunicação presentes no AI e aceita uma desordem cognitiva específica subjacente, de origem cortical. Argumentos a favor desta hipótese provem, de estudos cognitivos e linguísticos, resultados de EEGs, achados radiológicos e de alguns tipos de potenciais evocados
            A segunda categoria de hipóteses, à quais Ornitz é bem mais favorável, enfatiza influências patofisiológicas originadas em estruturas do tronco cerebral e diencéfalo particularmente a formação reticular, substância negra e núcleos talâmicos inespecíficos. Esta hipótese leva em conta os distúrbios autisticos da modulação sensorial e motilidade e chama a atenção para o papel do tronco cerebral na iniciação de comportamentos adaptativos complexos e relacionados à motivação. Argumentos a favor desta hipótese provem de estudos da função autonômica, potenciais evocados auditivos do tronco cerebral e estudos do sistema vertibular. Ornitz propõe que, em razão dos referidos prejuízos funcionais ao nível do tronco cerebral, portadores de condições como o AI, desenvolvimento atípico e certos casos de esquizofrenia infantil apresentariam sinais e sintomas resultantes de um quadro de inconstância ou inconsistência perceptual causada por estados dissociados de excitação e inibição. Por esta mesma inconstância perceptual, a compreensão do mundo e as respostas aos estímulos estariam muito comprometidas podendo levar às condições clínicas acima mencionadas. Esta mesma inconstância perceptual explicaria várias respostas inconsistentes que o autista apresenta frente a determinados estímulos (auditivos, dolorosos,etc) e que fàz com que ele aja como um surdo num momento para responder de forma catastrófica imediatamente a seguir quando ouve um ruido como o de um liquidificador; de forma similar ele pode não  chorar após ter sofrido uma queda violenta mas  responder intensamente à um estimulo táctil discreto; pode não tolerar um afago tactil porem ficar por um período longo passando a mão sobre uma superfície lisa de forma repetida e, aparentemente, prazeirosa.
.           Relato interessante, pelas implicações fisiológicas possíveis é o de Berthier e col. (1992) que descreveram dois rapazes adolescentes com síndrome de Asperger que apresentavam episódios recurrentes de hipersonia e modificações do comportamento inclusive com bulimia.     Esta associação de sonolência periódica e bulimia caracteriza a síndrome de Kleine-Levin. Nesta condição os pacientes, em geral adolescentes do sexo masculino, apresentam períodos de sonência que podem chegar a durar 18 horas por dia, acordando apenas para ir ao banheiro ou para comer.A duração e a frequência destas crises é muito variável. A etiologia da condição não é conhecida porém já se admitiu que tivesse uma causa hipotalâmica. Em alguns casos descritos pode haver aumento de hormônios esteróides e elevação na excreção de metabólitos das catecolaminas.


            DIAGNÓSTICO E INVESTIGAÇÃO
            CLÍNICA      E      LABORATORIAL

            Já vimos a diversidade de condições que podem ser observadas em indivíduos que se nos apresentam com um quadro de AI. Deve ter ficado clara a necessidade de se tentar identificar condições clínicas que podem estar subjacentes  ao distúrbio comportamental pois algumas delas exigem um tratamento específico, como no caso da fenilcetonúria, por exemplo. Em outras condições que podem ser encontradas, teremos a possibilidade de identificar patologias geneticamente determinadas e que exigem um aconselhamento familiar adequado. Não podemos deixar de enfatizar, também, a necessidade de diagnosticarmos possíveis prejuizos associados como a deficiência auditiva pois, sómente desta forma, poderemos oferecer o tratamento mais adequado à cada paciente.
            No que se refere à investigação clínica e laboratorial que deverá ser desenvolvida quando frente a uma criança com quadro de AI, algumas considerações devem ser feitas. É claro que, confrontados com a possibilidade de ser seu filho portador de uma condição grave e crônica como o AI, os familiares aceitam, em geral, a realização de vários exames tentando comprovar o referido diagnóstico. Apesar da necessidade de estes exames serem realizados, por tudo o que já foi apresentado anteriormente, é preciso deixar bastante claro, desde o início, que o diagnóstico de AI é, antes de mais nada um diagnóstico clínico que se baseia, primordialmente, no achado dos distúrbios, mais ou menos característicos, nas áreas da relação interpessoal, comunicação e comportamento. Os responsáveis pela criança deverão entender que os exames solicitados não se destinam a decidir ou comprovar o diagnóstico mas sim a identificar várias condições clínicas ou mesmo alterações, nos exames, que podem estar presentes em um número dado de crianças autistas. Outros exames poderão auxiliar na utilização de alguma forma particular de tratamento qual seja o uso de agentes hiposerotonisérgicos em crianças com aumento de 5-HT ( tratamento discutível, porém preconizado por alguns autores) ou a utilização de anticonvulsivantes em pacientes com quadro sugestivo de crises epilepticas parciais complexas e um EEG mostrando alterações compatíveis com o diagnóstico de epilepsia.
            A importância da anamnese nos parece bastante evidente uma vez que poderá trazer dados que não apenas levantem a suspeita do AI mas também, informações que nos permitam fazer a suspeita da presença de alguma outra condição associada ou pré-existente.Dados familiares são muito importantes na medida em que poderão revelar a presença de outros membros da família afetados por condições semelhantes ou outras patologias neuro-psiquiátricas relevantes .Poderiamos citar como exemplo, o achado de doença depressiva  ou quadros muito semelhantes em parentes próximos de pacientes com autismo de bom rendimento intelectual ou  síndrome de Asperger.
            O exame físico geral deverá ser particularmente cuidadoso podendo evidenciar algumas das condições clínicas préviamente citadas e que tem alterações fenotípicas bastante características tais como as encontradas na esclerose tuberosa, síndrome do fra(X), síndrome de Cornélia de Lange, hipomelanose de Ito,etc. O exame neurológico poderá ser normal ou refletir alterações decorrentes de afecções primárias do sistema nervoso que podem acompanhar quadros de AI. A presença de sinais neurológicos sutís ou brandos (soft signs) pode ser observada porém sua relevância é discutível. Autistas de bom rendimento podem apresentar, ao exame neurológico, dificuldades psicomotoras marcantes. As alterações da forma e do conteúdo da fala são frequentes e bastante óbvias. Poderemos observar, durante a consulta, a presença de comportamento estereotipados e hiperatividade  Deveremos observar como a criança estabelece contacto com as pessoas e objetos e, particularmente, o tipo de relação interpessoal que estabelece com seus pais.
            A abrangência com que cada criança será investigada dependerá, de certa forma, de dados obtidos pela anamnese, pelo exame clinico e neurológico.Avaliação auditiva deverá ser realizada sempre que possivel uma vez que sabemos da possibilidade de coexistência do AI com deficiência auditiva. O EEG, quando realizado, deverá ser feito, quando possível, com a criança em vigiilia, sono e procedimentos de ativação. Testes para erros inatos do metabolismo poderão estar indicados. Estudo cromossômico com pesquisa de X-frágil deverá ser realizado quando não houver uma outra “causa” para o quadro clínico. Muito embora os exames de neuroimagem possam mostrar alterações, deveremos levar em conta que raramente fecharão um diagnóstico (esclerose tuberosa, por exemplo) e difícilmente levarão à alguma intervenção terapêutica específica e por esta razão, deveremos sempre levar em conta a relação entre possíveis riscos (anestesia geral, contrastes iodados e mesmo radiação) e eventuais benefícios.

            Concluindo este capítulo sobre a neurobiologia do AI queremos chamar a atenção do leitor, mais uma vez,  para o fato de que o autismo deve ser considerado como uma síndrome, caracterizada por distúrbios comportamentais que envolvem, sempre ,o comprometimento das areas da relação interpessoal, linguagem/comunicação e comportamento/jogo simbólico, Pelo que conhecemos atualmente, o AI não é especifico havendo multiplas etiologias possíveis, como vimos pelos estudos neurobiológicos descritos acima. Como deve ter ficado bastante claro, é grande o número de condições clinicas que tem sido observadas em associação com quadros típicos de AI porem não sabemos, até agora, quais os mecanismos neuropatológicos que “produzem”os comportamentos autisticos uma vez que não está claro se há um substrato neuropatológico comum a todos os casos de AI ou se o AI pode ser “causado” por diferentes substratos neuropatológicos.. Embora reconhecendo que faltam elementos para permitir uma generalização de algumas afirmações podemos enfatizar que anormalidades cerebelares e do sistema límbico foram identificadas em alguns pacientes que foram à necrópsia. Estes pacientes, que apresentavam diferentes níveis de comprometimento intelectual apresentavam perda das células de Purkinje nos hemisférios e vermis cerebelares, persistência de padrões fetais de circuitação neuronal em alguns núcleos cerebelares e anormalidades no que se refere ao número de células em algumas regiões do sistema límbico, amigdala e hipocampo. Os resultados provenientes de exames de neuroimagem tem sido inconsistentes porem alguns trabalhos tem demonstrado alterações no tamanho dos ventrículos e assimetrias entre os hemisférios cerebrais. Várias anormalidades inespecíficas tem sido descritas.. É interessante assinalar que alterações similares tem sido encontradas em indivíduos com a síndrome do fra(X). Os estudos com PET são poucos porem ,alguns deles tem mostrado algumas alterações. Da mesma forma, estudos neurofisiológicos podem nos ajudar a entender o funcionamento cerebral em casos de AI entretanto, como já vimos, os resultados tem sido, também, muito variáveis.
            O que gostariamos que ficasse claro ao leitor é que, frente à um caso com o diagnóstico de autismo infantil, um extenso e abrangente protocolo de investigação deverá ser utilizado para que possíveis condições subjacentes possam ser identificadas. Somente desta forma poderemos elaborar um plano de tratamento e aconselhamento familiar eficientes.

           


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