L-CARNOSINA

Artigo Original

Duplo-cego, placebo-controlado

Estudo da suplementação de L-carnosina

em Crianças com Perturbações do Espectro Autista

Michael G. Chez, MD; Cathleen P. Buchanan, PhD; Mary C. Aimonovitch; Marina Becker, RN; Karla Schaefer, RN; Carter Preto, RPh; Jamie Komen, MA

RESUMO

L-carnosina, um dipeptídeo, pode melhorar a função do lobo frontal ou ser neuroprotetor. Também pode correlacionar com-aminobutírico (GABA)-homocarnosine interacção, com possíveis efeitos anticonvulsivos. Foram investigadas 31 crianças com transtornos do espectro autístico em um de 8 semanas, estudo duplo-cego para determinar se a 800 mg L-carnosina diária resultaria em mudanças observáveis contra placebo. As medidas adotadas foram a Childhood Autism Rating Scale, o Gilliam Autism Rating Scale, os testes de vocabulário expressivo e receptivo Imagem de uma só palavra, e Clínica Global Impressions of Change. As crianças que receberam placebo não mostraram alterações estatisticamente significativas. Após 8 semanas de L-carnosina, as crianças apresentaram melhoras estatisticamente significativas na Gilliam Autism Rating Scale (pontuação total eo comportamento, socialização e subescalas de comunicação) eo teste de vocabulário Imagem de uma palavra Receptivo (todos P <0,05). Tendências de melhoria foram observadas em outras medidas de resultados. Embora o mecanismo de acção da L-carnosina não é bem compreendida, pode aumentar a função neurológica, talvez no córtex enterorhinal ou temporal. (J Criança Neurol 2002; 17:833-837).

    transtornos do espectro autístico (autismo, atraso no desenvolvimento pervasiva não especificada, e síndrome de Asperger 's) são, distúrbios do desenvolvimento de longo prazo com nenhum conhecido ou acordado em patologia do sistema nervoso ou definitiva site.1 genética, 2 Infelizmente, muito poucos estudos duplo-cegos foram realizados envolvendo autistas espectro de distúrbios, devido aos diferentes graus de apresentação e os vários fenótipos da doença. Os sintomas variam com a observada no espectro autístico

de behaviors.1 Com nenhuma cura disponíveis, o tratamento é contida para modificar o curso da doença.

Pesquisas nos últimos anos tem mostrado uma associação entre sono eletroencefalogramas (EEG) e autism.3-7 Um terço das crianças autistas sofrem uma ou mais crises na adolescência, talvez ligando atividade epileptiforme com alguns casos de espectro autista disorders.5 dados magnetoencefalográficos têm sugerido que a percentagem pode ser ainda maior, num estudo recente autista, 14% mais crianças foram identificados como tendo actividade epileptiforme por magnetencefalografia (82%) que não foram identificados por EEG concomitante (68%) 0,5

O ácido valpróico, um anticonvulsivante eficaz no tratamento de desordens de apreensão, é a hipótese de ácido (GABA), as concentrações aumentam-aminobutírico no system.8 nervoso central, 9 GABA é o principal neurotransmissor inibitório no cortex.10 cerebral, 11 Os resultados positivos foram observados na administração de ácido valpróico para os pacientes autistas, especialmente em pacientes com EEG abnormalities.12-16 anticonvulsivos também foram bem sucedidos na utilização de doenças psiquiátricas, em particular a doença bipolar.

Um trabalho recente de Petroff e seus colegas da Universidade de Yale demonstrou que a atividade GABA pode ser medido através de espectroscopia de ressonância magnética com um campo maior strength.17 Apesar de Petroff e seus colegas estudaram os casos de generalizada myoclonic

síndrome de desordem indicam

uma única região da lesão que resulta em

mais do que uma variedade

 recebida em 24 de junho de 2002. Recebido revista 16 agosto de 2002. Aceito para publicação em 16 de agosto de 2002.

Citação Resumo: Annals of Neurology, 2002; 52 (3) Supple 1. 127 Reunião Anual da Associação Americana de Neurologia. Neurologia Outcomes Research: Ciência e Futuro direção atual, 13 de outubro de 2002, Marriot Marquis Hotel, New York, NY.

Da Divisão de Pesquisa, autismo e epilepsia Serviços Especiais de Illinois, Ltd, Lake Bluff, IL.

Endereço para correspondência Dr. Michael G. Chez, autismo e epilepsia, Serviços Especiais de Illinois, Ltd, 40 East Scranton, PO Box 280, Lake Bluff, IL 60044. Tel: 847-735-0300, fax: 847-735-0400, e-mail: mchezmd@interaccess.com.

epilepsias, sua descoberta é significativa por causa da correlati em establishedbetweenlev elsof GABA e os níveis de homocarnosine. Mesmo em casos de baixa função BA GA, os níveis homocarnosine pode correlacionar com um melhor controle das crises. Outros pesquisadores relataram níveis elevados homocarnosine em crianças com epilepsia ou cérebro injury.18 Casos de lobo temporal ou convulsões generalizadas também têm demonstrado o controle das crises de correlacionar com homocarnosine levels.17

Homocarnosine é formado quando GABA e carnosina ligação. Carnosina parece modular o cobre eo influxo de zinco nas células e receptores GABA perto, afetando inibição epiléptico potencial. Além disso, a modulação de zinco e cobre, pode ter efeitos complementares antiepileptiform no hipocampo e no lobo frontal, 19, bem como sendo neuroprotector contra ischemia.20, 21 carnosina pode oferecer protecção anticonvulsivante in vitro e em ratos nos estudos anteriores, talvez pela alteração dos níveis homocarnosine ou por um efeito directo sobre quelante de zinco a receptor GABA sites.22 Porque a carnosina tem sido descrita como que se acumulam no córtex subfrontal enterorhinal, se a hipótese de que ele possa agir de um papel protector ou activador para o lobo frontal. A disfunção do lobo frontal é a hipótese de ser ligada à expressão e comportamento, ambas as áreas caracteristicamente prejudicada no espectro autístico disorders.23-25

Por isso, desenvolveu um estudo para direcionar algumas das regiões cerebrais supostos de disfunção em transtornos do espectro autístico via suplementação com um aminoácido que ocorre naturalmente que se acredita agir sobre os sistemas do lobo frontal ou receptores GABA. Procurou-se eliminar o "efeito de expectativa" do aumento de medicamentos por crianças se matricular em estudo a fim de que tanto os médicos e os pais eram cegos ao trabalho de grupo.

MÉTODOS

As crianças foram incluídas para estudo se cumpridos os seguintes critérios: idade 3-12 anos e diagnóstico prévio de transtorno do espectro autista (incluindo ou transtorno invasivo do desenvolvimento ou transtorno autista; pelo Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais-IV-Revised) 0,26 Treze indivíduos tiveram uma corrente anormal de EEG, e 13 estavam a ser mantida no ácido valpróico. Foram excluídas crianças que tinham história familiar de convulsões, síndrome do X frágil, ou outra doença genética ou etiologia de seu transtorno do espectro. As crianças foram incluídas no estudo, independentemente do nível de habilidade cognitiva. Todas as crianças foram testadas no início do estudo nas seguintes áreas: linguagem expressiva (teste de Vocabulário Expressivo Imagem One-Word), linguagem receptiva (teste de Vocabulário Receptivo Imagem One-Word), autismo classificações de gravidade (Childhood Autism Rating Scale e Gilliam Autism Rating Scale), e Clínica Global Impressions of Change, que foram preenchidos pelos pais. No início do estudo e testes de 8 semanas, todas as crianças foram submetidas a Childhood Autism Rating Scale, o Gilliam Autism Rating Scale, o teste de Vocabulário Expressivo Imagem One-Word, o teste de Vocabulário Receptivo Imagem de uma palavra, eo Clinical Global Impression of Change. As crianças foram testadas com seus pais em um

clínica de neurologia pediátrica em uma sala dedicada à avaliação. Os pais assinaram o consentimento informado por escrito (aprovado pela Lake Forest Hospital Institutional Review Board), antes de serem distribuídos aleatoriamente a qualquer agente ativo ou placebo, e elaboração de relatórios de eventos adversos foi explicado por política emergência escritório. Os pais, médicos e neurologistas estavam todos cegos para placebo versus carnosina ativo. Na conclusão do estudo, o código cego foi quebrado por número de identificação da garrafa do paciente com a administração de placebo ou a carnosina.

Devido à nossa experiência anterior com a substância em um formato aberto, fomos capazes de cautela em relação aos seguintes eventos adversos potenciais: hiperatividade e excitabilidade. Placebo e substâncias activas eram idênticos na aparência em pó, sem sabor ou cheiro. Todos os comprimidos foram contidos por uma cápsula de gelatina, os pais foram instruídos a misturar o pó com comida ou bebida. Dosagem de carnosina foi de 400 mg por via oral duas vezes por dia.

A cada duas semanas, os pais por fax um Clinical Global Impression of Change sobre seu filho. O Clinical Global Impression foi uma escala de classificação de 5 pontos cobrindo as seguintes áreas: (1) a socialização, a interação com outras pessoas durante o jogo, (2), linguagem expressiva espontânea ou vocal-nizações, (3) capacidade de atenção, "focus" / olho contato, o nível de alerta; (4) agitação e hiperatividade ou letargia, nível de energia, (5) a coordenação, o uso do corpo, os movimentos motoras grossas e (6), ansiedade, rigidez, perseveração, adaptação à mudança. A pontuação de 0 indica "nenhuma mudança", e uma pontuação de 5 indicado uma "grande melhoria" Os pais não foram autorizados a remeter para faxes a partir do período de 2 semanas antes, de modo que cada classificação foi essencialmente "cego" para a semana antes. Uma linha de base de Impressão Clínica Global de total foi então comparada com um final de Impressão Clínica Global.

A análise estatística incluiu estatística descritiva e comparações de linha de base e os meios finais. Pareadas t-testes foram realizados com correção da Turquia para comparações múltiplas.

RESUL TS

Trinta e uma crianças (21 homens e 10 mulheres, com idade média = 7,45; intervalo 3,2-12,5) critérios de inclusão reunião estavam matriculados em um de 8 semanas, duplo-cego, placebo-controlado. As crianças foram inseridas aleatoriamente em dois grupos: grupo 1 (n = 17) receberam um placebo durante as primeiras 8 semanas, enquanto que o grupo 2 (n = 14) receberam a substância activa. As crianças foram avaliadas na linha de base nos domínios mostram na Tabela 1.

Não houve diferenças estatisticamente significativas em nenhuma das medidas iniciais, com exceção da comunicação sub-escala da Gilliam Autism Rating Scale. Embora o grupo sobre a substância activa começou com um nível mais elevado na escala de Comunicação, não houve diferenças estatisticamente significativas quando testadas sobre as medidas linguagem objetiva, o teste de Vocabulário Receptivo Imagem de uma palavra eo teste de Vocabulário Expressivo Imagem One-Word. Sendo medicado com ácido valpróico ou ter uma corrente EEG anormal não fazer a diferença em termos de diferenças entre os grupos.

Medir

Impressão Clínica Global (linha de base versus 8 semanas)

Impressão Clínica Global (2 semanas vs 6 semanas)

Teste de vocabulário Imagem de uma palavra expressiva (raw) teste de vocabulário Imagem de uma palavra expressiva (idade corrigida) teste de vocabulário Imagem de uma palavra Receptivo (raw) Receptivo uma palavra Vocabulário Imagem (ajustado idade) Childhood Autism Rating Scale

Gilliam Autism Rating Scale Behavior Scale Socialização Escala Comunicação Scale

Média (DP)

12,94 (4,18) 4,82 (5,30) 30,65 (26,28) 35,41 (29,94) 34,29 (28,56) 39,65 (27,91) 34,85 (6,69) 50,88 (16,96) 17,17 (8,71) 18,47 (6,40) 15,23 (6,68)

Média (DP)

Significado

Tabela 1.

Medidas de base para Crianças em Estudo Carnosine Cego

  Medida

Idade (mo)

Impressão Clínica Global

Teste de vocabulário Imagem de uma palavra expressiva (raw) teste de vocabulário Imagem de uma palavra expressiva (idade corrigida) teste de vocabulário Imagem de uma palavra Receptivo (raw) teste de vocabulário Imagem de uma palavra Receptivo (ajustado idade) Childhood Autism Rating Scale

Gilliam Autism Rating Scale

Escala de Socialização Escala Comunicação Escala de Comportamento

NS = não significativo

Após 8 semanas, as crianças voltaram para testes de repetição. A pontuação para o teste de follow-up aparecem na Tabela 2. Como pode ser visto forma Tabela 2, todas as alterações que ocorreram no grupo do placebo, não resultou em qualquer alteração estatisticamente significativa após 8 semanas.

É importante a partir do exame da Tabela 3, que houve mudanças significativas entre várias medidas em vários domínios para as crianças que receberam a carnosina durante 8 semanas. Melhorias significativas com carnosina em comparação com o placebo foram observadas no 2 - semana contra 6 semanas por fax clínicos classificações globais de impressão (P = 0,04), os resultados dos testes de imagem vocabulário uma palavra Receptivo (P = 0,01) e Gilliam Autism Rating escores da escala (P = 0,01), incluindo o comportamento (P = 0,04), Socialização (P = 0,01). e Comunicação (P = 0,03) subescalas. A linha de base de 8 semanas de Impressão Clínica Global e Autism Rating medidas de teste de escala infância também mostrou melhoria das tendências, embora não estatisticamente significativa (P = 0,06, P = 0,07, respectivamente). Pairwise t-testes realizados no grupo de placebo mostrou que não houve alteração significativa em qualquer das medidas, após 8 semanas em comprimidos inertes, com um nível de confiança de P <0,05.

DISCUSSÃO

Os resultados deste estudo sugerem que a suplementação com

Placebo (n = 17) Média (DP)

92,47 (28,95) 12,94 (4,18) 30,65 (26,28) 35,41 (29,94) 34,29 (28,56) 29,65 (27,91) 34,85 (6,69) 50,88 (16,96) 17,17 (8,71) 18,47 (6,40) 15,23 (6,68)

Activa (n = 14) Média (DP)

Significado

 Tabela2. Alterações em crianças após 8 semanas com placebo

85.69 (24.57) NS 14,50 (3,65) NS 35,36 (20,87) NS 40,71 (23,44) NS 38,00 (23.67) NS 40,57 (24,55) NS 31,71 (6,55) NS 55,50 (16,35) NS 15,71 (6,65) NS 18,14 (6,30) NS 21,64 (7,99) 0,02

 carnosina pode melhorar significativamente o discurso receptivo, socialização e comportamento com transtornos do espectro autístico. Estes ganhos são observáveis pelos pais e médicos cegos para estudar em grupo, como evidenciado pelos escores na Impressão Clínica Global. Apesar de não ser estatisticamente significativa, a melhoria das tendências de extrema discurso, base versus 8 semanas clínicos classificações impressão global, e os escores da Escala de Avaliação do Autismo na Infância foram observadas, correlacionando-se com relatos subjetivos de melhoria por parte dos pais aos neurologistas. Os pontos de dados extras de Impressão Clínica Global de semana entre 2 e 6 fazem significado alcance, apoiando ainda mais a observação clínica evidente. Além disso, melhorias na pontuação de classificação padronizados objectivos, tais como o teste de Vocabulário Receptivo Imagem de uma só palavra, os testes para que os efeitos práticos não são motivo de preocupação para a confiabilidade, também validar essas observações. Vários pacientes tiveram melhora expressiva discurso individualmente perceptível no teste de vocabulário expressivo Imagem de uma palavra, mas, como um grupo, apenas uma tendência foi obtida. Isso foi por causa de algumas pessoas que, devido à heterogeneidade dos transtornos do espectro autístico, tiveram pontuações muito baixas no início do estudo.

Nem uma única criança teve que interromper o estudo devido a efeitos colaterais. Os pais relataram apenas hiperatividade esporádica, que foi atenuada pela diminuição da dose. Previousstudiesinvolvingcarnosinehaveindicated

 basais 8 semanas

  14.25 (4.51) NS 4.71 (5.02) NS 31,65 (29,19) NS 37,12 (33,38) NS 37,11 (30,89) NS 41,65 (30,46) NS 33,76 (6,54) NS 49,88 (16,80) NS 15,82 (7,74) NS 17,18 (7,76 ) NS 16,88 (6,48) NS

 NS = não significativo.