Regressão de desenvolvimento e disfunção mitocondrial em uma criança com autismo

Jon S. Poling, MD, PhD, Richard E. Frye, MD, PhD, John Shoffner, MD, e Andrew W. Zimmerman, MD
Jon S. Poling, Departamento de Neurologia e Neurocirurgia, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, MD;
Informação contribuinte.
Endereço para correspondência Dr. Andrew W. Zimmerman, Instituto Kennedy Krieger, 707 N. Broadway, Baltimore, MD 21205. Tel: 443-923-9151; Fax: 443-923-9155; e-mail: zimmerman@kennedykrieger.org
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Abstrato
Transtornos do espectro autista possam estar associados à disfunção mitocondrial. Apresentamos um caso singleton de regressão no desenvolvimento e distúrbio da fosforilação oxidativa em uma menina de 19 meses de idade. Anormalidades sutis no nível sérico de creatina quinase, aspartato aminotransferase e bicarbonato sérico nos levou a realizar uma biópsia muscular, que mostrou atrofia fibromuscular tipo I, aumento do conteúdo lipídico, e reduziu a atividade do citocromo c oxidase. Houve redução acentuada na atividade enzimática para complexo I e III. Complexo IV atividade (citocromo c oxidase) estava perto do nível de confiança de 5%. Para determinar a freqüência de anormalidades laboratoriais de rotina em pacientes semelhantes, foi realizado um estudo retrospectivo incluindo 159 pacientes com autismo (Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais-IV e não Childhood Autism Rating Scale) previamente diagnosticados com distúrbios metabólicos e 94 controles pareados por idade com outros distúrbios neurológicos. Aspartato aminotransferase foi elevada em 38% dos pacientes com autismo em comparação com 15% dos controles (P <0,0001). O nível sérico de creatina quinase também era anormalmente elevada em 22 (47%) dos 47 pacientes com autismo. Estes dados sugerem que uma avaliação mais aprofundada metabólica está indicada em pacientes autistas e que os defeitos da fosforilação oxidativa pode ser predominante.

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Os transtornos do espectro do autismo formam um grupo heterogêneo de pacientes que apresentam fenótipos semelhantes comportamentais. As etiologias do autismo permanece idiopática na maioria dos casos, apesar investigações abrangente. Outros têm relatado anormalidades funcionais mitocondriais em pacientes com autismo e epilepsia,1 DNA mitocondrial G8363A ácido ribonucléico de transferência (Lys) mutação,2 15q cromossomo invertido duplicação,3 A3243G e mutação do DNA mitocondrial ou depleção do DNA mitocondrial.4 Pacientes com síndrome de Rett são conhecidos por terem mitocondrial anormalidades ultra-estruturais,5 bem como anormalidades nas enzimas da fosforilação oxidativa.6 Nós descrevemos um paciente do sexo feminino, nos quais a regressão do desenvolvimento e autismo seguido desenvolvimento normal e alterações laboratoriais sutis sugerindo disfunção mitocondrial levou a um diagnóstico biópsia muscular.

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Relato de Caso
Uma menina de 19 meses de idade, nasceu após uma gravidez a termo normal. Não havia história familiar de autismo ou afetiva, doenças neuromusculares, ou de audição. Seu desenvolvimento foi progredindo bem, com a linguagem receptiva e expressiva normal e uso de gestos pré-linguístico, como apontar para a atenção conjunta. Jogo imaginário e reciprocidade social eram típicos para a idade. Ela usou pelo menos 20 palavras e poderia apontar para cinco partes do corpo no comando. Imunizações várias foram atrasados ​​devido a episódios freqüentes de otite média com febre.
Dentro de 48 horas após a imunização contra a difteria, tétano e coqueluche; Haemophilus influenzae B; sarampo, caxumba e rubéola; poliomielite; e varicela (Varivax), o paciente desenvolveu uma febre de 38,9 ° C, choro inconsolável, irritabilidade e letargia e recusou-se a andar. Quatro dias depois, o paciente estava acordando várias vezes durante a noite, tendo episódios de opistho-tônus, e não podia mais subir escadas normalmente. Em vez disso, ela se arrastou para cima e descer as escadas. Febre baixa intermitente foi observado para os próximos 12 dias. Dez dias após a imunização, o paciente desenvolveu uma erupção macular eritematosa generalizada início no abdômen. Pediatra do paciente diagnosticado como este, devido à vacinação contra varicela. Por três meses, o paciente estava irritável e cada vez menos sensível verbalmente, após o que a família do paciente notou clara comportamentos autistas, tais como fiação, evitar olhar, quebrados de sono / vigília, e perseveração em programas de televisão específico. Todos linguagem expressiva foi perdido por 22 meses. O paciente continuou a ter diarréia crônica aquosa amarelo intermitente durante 6 meses, que foi avaliado com o teste negativo para Clostridium difficile, Óvulos / parasitas e cultura. Quatro meses depois, uma avaliação com o programa de Intervenção Precoce de Lactentes e Crianças de autismo possível foi iniciado. Junto com a regressão, o seu apetite permaneceu pobre por 6 meses e seu peso não aumentou. Isto resultou em um declínio em um gráfico de crescimento padrão para o peso do 97 ao percentil 75.
Avaliação em 23 meses mostrou dermatite atópica, o crescimento do cabelo lento, hipotonia generalizada leve, andando dedo do pé, e os reflexos do tendão normal. Da Infância Escala de Avaliação do autismo (CARS) pontuação foi de 33 (variação do autismo leve), e ela também se reuniu Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais-IV critérios para o autismo. Exames laboratoriais identificaram medidas repetidas de aspartato aminotransferase 40 UI / L (normal <31 UI / L), bicarbonato sérico 20 mmol / L (L 21-31 normais mmol /), nível sérico de creatina quinase 203 UI / L normal <(170 UI / L), e ácido láctico jejum 3,3 mmol / L (normal 0,5-2,2 L / mmol). Quantitativas análises urinárias de ácido orgânico mostrou traços de ácidos dicarboxílicos (adípico, suberic, ácidos octenedioic) e pequenas quantidades de ácidos ethylmalonic e methylsuccinic, consistente com uma disfunção de ácidos graxos da oxidação. Ácidos aminados quantitativa plasma foram todos dentro da normalidade, no entanto, a alanina em lisina (um marcador substituto para piruvato; Dr Richard Kelley, comunicação pessoal, 2001) foi elevada em 3,2 (normal 1,5-2,5). Ressonância magnética de crânio, o teste de emissões otoacústicas, eletroencefalografia durante a noite com sono de ondas lentas, levar soro, cromossomos, e X frágil por testes de DNA foram normais.
O paciente foi encaminhado para biópsia muscular (JS) por causa de acidose láctica persistente leve, nível sérico elevado de creatina quinase e aspartato aminotransferase. A nova biópsia de vasto lateral foi realizado e analisado conforme descrito anteriormente.7,8 A biópsia mostrou histologia anormal com o tipo de atrofia musculares, I, aumento do conteúdo lipídico fibromuscular, e reduziu a atividade do citocromo c oxidase. Enzimologia fosforilação oxidativa mostrou marcadamente complexo reduziu I, I + III, e da atividade III. IV atividade complexa estava perto do limite de confiança de 5% do grupo controle (Tabela 1). Seqüenciamento de DNA mitocondrial do músculo esquelético foi normal.
Table 1
   
Tabela 1
Músculo esquelético Resultados Enzimologia fosforilação oxidativo
Agora 6 anos de idade, nossa paciente foi tratada com suplementos vitamínicos desde 2 ½ anos de idade. Mesmo antes do início da suplementação, o paciente começou a falar novamente em 23 meses de idade e tinha um vocabulário de quatro palavras de "bolhas", "bola", "beber" e "cracker". Levocarnitina 250 mg e 50 mg de tiamina, três vezes por dia foram iniciadas quando o paciente foi de 29 meses de idade. Coenzima Q10 foi adicionado na idade de 33 meses. Embora ela ainda exibe leve comportamentos autistas, nosso paciente continuou a melhorar em funções da linguagem e sociabilidade de tal forma que agora ela participa de um jardim de infância com um assessor. Houve melhorias lenta, mas constante no tônus ​​muscular, coordenação motora, e sintomas gastrointestinais com terapia ocupacional, aplicados intervenções análise comportamental, e suplementos cofactor mitocondrial da enzima. Após a idade de dois anos, a trajetória de crescimento tem continuado ao longo do percentil 75 para altura e peso. Exames laboratoriais foram repetidos nas idades de 2 anos e 10 meses (aspartato aminotransferase 47 UI / L, normal <38 UI / L; alanina transferase 20 UI / L, normal <UI / L 40, o nível sérico de creatina quinase 105 UI / L, normal <194 UI / L), 4 anos (aspartato aminotransferase 36 UI / L; alanina transferase 19 UI / L, o nível sérico de creatina quinase 169 UI / L), e 6 anos (aspartato aminotransferase 36 UI / L; alanina transferase 21 UI / L; alanina em relação lisina 1,58, normal <1.5 e 2.5). Durante uma doença aguda, devido a C difficile, A aspartato aminotransferase foi em uma ocasião, elevado a 50 UI / L, no entanto, o nível sérico de creatina quinase permaneceu normal em 169 UI / L. Ácidos orgânicos da urina e soro aminoácidos foram normais em idades 3 e 6 anos. Childhood Autism Rating Scale pontuação desde jardim de infância início foram menos de 30 anos.

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Estudos adicionais
O laboratório de anormalidades sutis identificadas no presente caso nos levou a avaliar retrospectivamente os registros de laboratório de outros pacientes com autismo. Registros do Instituto Kennedy Krieger entre janeiro de 1995 e setembro de 2002 foram selecionados. Testes laboratoriais disponíveis processados ​​pelo Johns Hopkins Hospital laboratório clínico foram analisados ​​em 159 pacientes com autismo e 94 pacientes da mesma idade com outros distúrbios neurológicos. Pacientes com autismo atendida tanto Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais-IV Infância e critérios Autism Rating Scale. Apenas um subconjunto dos valores laboratoriais podem ser analisadas devido a limitações de tamanho da amostra. Testes de função hepática estavam disponíveis em um número razoável de indivíduos. Os níveis séricos de aspartato aminotransferase, mas não alanina transferase, foram significativamente maiores em pacientes autistas em comparação com pacientes de controle (controle vs autismo média [erro padrão]: aspartato aminotransferase 36,3 [1,2] vs 29,7 [3,0]; alanina transferase 24,6 [3,0] vs 20,6 [2,5]; t-Teste: aspartato aminotransferase P = 0,00005; alanina transferase P = 0,22). Qui-quadrado análise também demonstrou que significativamente mais pacientes autistas demonstraram valores anormais para aspartato aminotransferase, mas não alanina transferase (autista vs controle: aspartato aminotransferase 46% vs 22%; alanina transaminase 6% vs 7%; qui-quadrado: aspartato aminotransferase 20,8, P = 0,000005; alanina transaminase 0.1, P > 0,50). Valores laboratoriais muito poucos para o nível de creatina quinase serume estavam disponíveis a partir de indivíduos controle para comparar diretamente este valor laboratoriais entre pacientes autistas e controle. No entanto, o número de anormal séricos de creatina quinase foi valores de nível invulgarmente elevado para o grupo de autistas (22 de 46 [47%]; probabilidade binomial: P < 1 × 10−14).

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Discussão
Ao nosso conhecimento, esta é a primeira descrição de uma criança autista com disfunção mitocondrial, insuficiência de crescimento, e anormal muscular histopatologia sem convulsões ou uma anomalia cromossômica definido. Este paciente exemplifica questões importantes sobre a função mitocondrial no autismo e regressão no desenvolvimento. Não está claro se os resultados de uma disfunção mitocondrial principal anormalidade genética, desenvolvimento atípico de vias metabólicas essenciais ou secundárias da inibição da fosforilação oxidativa por outros fatores. Se tal é a disfunção presente no momento de infecções e imunizações em crianças pequenas, as tensões acrescentou oxidativo da ativação imune sobre o metabolismo da energia celular são susceptíveis de ser especialmente crítico para o sistema nervoso central, que é altamente dependente da função mitocondrial. Crianças que têm o metabolismo energético celular disfuncional, portanto, podem ser mais propensos a sofrer de regressão autista entre 18 e 30 meses de idade, se eles também têm infecções ou vacinações, ao mesmo tempo. Embora os padrões de regressão podem ser geneticamente pré-natal e determinado,9 é possível que subjacente a disfunção mitocondrial pode agravar ou afetar a gravidade da regressão. Anormalidades da fosforilação oxidativa pode ser de desenvolvimento e idade relacionados e pode normalizar com o tempo.10
Nossas descobertas de leve aumento do nível quinase aspartato aminotransferase e creatina sérica em crianças com autismo pode refletir a função mitocondrial anormal no músculo esquelético desde alanina transaminase e outras enzimas hepáticas foram normais. Sem dados biópsia muscular, não é inteiramente possível para nós excluir que resultados falso-positivos de laboratório contribuem para a nossa alta taxa de aspartato aminotransferase e creatina quinase anormalidades nível. Como apontado por outros, as crianças que lutam durante punção venosa pode distorcer os resultados da análise de sangue.11 No entanto, nosso laboratório utiliza um índice de hemólise que especificamente evita aspartato aminotransferase falsamente elevados. Mais estudos prospectivos bioquímicos são necessários para avaliar a função mitocondrial em crianças dentro do espectro autista. Há uma necessidade de marcadores laboratoriais confiáveis ​​para detectar alterações da função mitocondrial, que então facilitar ainda mais as investigações clínicas neste subgrupo de crianças com autismo.
Informação contribuinte
Jon S. Poling, Departamento de Neurologia e Neurocirurgia, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, MD.
Richard E. Frye, Departamento de Neurologia, Hospital Infantil de Boston, Boston, MA.
John Shoffner, Medicina Molecular horizonte, Georgia State University, Atlanta, GA.
Andrew W. Zimmerman, Departamento de Neurologia e Neurocirurgia, Johns Hopkins Hospital, Kennedy Krieger Institute, Baltimore, MD.

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Referências
1. Fillano JJ, Goldenthal MJ, Rhodes CH, et al. Disfunção mitocondrial em pacientes com hipotonia, epilepsia, autismo e atraso do desenvolvimento: a síndrome HEADD. J Neurol Criança. 2002;17:435–439. [PubMed]
2. Graf WD, Marin-Garcia J, Gao HG, et al. Autismo associado com o DNA mitocondrial G8363A RNA de transferência mutação (Lys). J Neurol Criança. 2000;15:357–361. [PubMed]
3. Filipek PA, Juranek J, M Smith, et al. Disfunção mitocondrial em pacientes autistas com duplicação invertida 15q. Ann Neurol. 2003;53:801–804. [PubMed]
4. R Pons, Andrea AL, Checcarelli N, et al. Mitocondrial anormalidades DNA e transtornos do espectro autista. J Pediatr. 2004;144:81–85. [PubMed]
5. Cornford ME, Philippart M, Jacobs B, et al. Neuropatologia da síndrome de Rett: Relato de caso com anomalias neuronal e mitocondrial no cérebro. J Neurol Criança. 1994;9:424–431. [PubMed]
6. Heilstedt HA, Shahbazian MD, Lee hipotonia B. Infantil como uma apresentação da síndrome de Rett. Am J Med Genet. 2002;111:238–242. [PubMed]
7. Wallace DC, Zheng X, Lott MT, et al. Encefalomiopatia mitocondrial familiar (MERRF)-Genetic evidência, fisiopatológicas e bioquímicas para uma mutação do DNA mitocondrial. Cell. 1998;55:601–610. [PubMed]
8. Zheng X, Shoffner JM, Valjavec AS, et al. Avaliação dos processos de assaying atividades enzimáticas fosforilação oxidativa em biópsias musculares mitocondrial miopatia. Biochem Biophys Acta. 1990;1019:1–10. [PubMed]
9. Shoffner JM. Oxidativo doenças phosrphorylation. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. Bases metabólicas e moleculares da doença herdada. McGraw-Hill, Nova York: 2001. pp 2367-2423.
10. Rogers SJ. Regressão do desenvolvimento em perturbações do espectro do autismo. Ment Retard Dev defi Res Rev. 2004;10:139–143. [PubMed]
11. Lerman-Sagie T, Leshinsky E-Silver, Waterberg N, et al. Crianças autistas deve ser avaliado para doenças mitocondriais? J Neurol Criança. 2004;19:379–381. [PubMed]